编者按：耐药是许多晚期乳腺癌患者面临的棘手问题。近年来，学术界在不断深挖乳腺癌耐药机制的同时，也在探索能够解决乳腺癌耐药问题的新治疗方案。T-DXd此类新型抗体偶联药物（ADC）主要以肿瘤细胞表面的靶点作为药物递送目标，较少受到靶点突变或表达的影响，在HER2+和HER2低表达晚期乳腺癌二线及后线均取得了突破性进展，而且相关适应症已经被纳入新版国家医保目录。本期采访中，中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授将与我们分享其最新的乳腺癌耐药机制研究成果，并回顾新型ADC在乳腺癌领域的研究进展和临床实践变化。

 

潘跃银教授：乳腺癌耐药其实是临床医生和患者最终难以回避的难题，也是我们研究的重点。我们这项研究主要揭示了髓系PTEN影响抗肿瘤免疫的新机制，比如PTEN缺失的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）能够加速应激颗粒（SGs）的形成，后者能够消耗肿瘤细胞的ATP并破坏机体的抗肿瘤免疫，而且PI3K-AKT-mTOR通路的激活也能够促进SGs的形成^[1]。

 

这些耐药机制我们已经在患者的临床标本中得到验证，未来可以进一步探讨SGs在乳腺癌耐药发生发展中的作用，以及PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂的干预，能否逆转此类耐药。这为我们解决乳腺癌耐药问题提供了潜在可行的方法，当然还需要通过更多的临床研究进行验证。

 

潘跃银教授：ADC为乳腺癌系统治疗掀开了新的篇章。目前，临床已经可用或在研的ADC药物越来越多，其代表性药物是T-DXd。尤其是DB-03研究具有里程碑意义，它是第一个头对头比较T-DXd与T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效和安全性的大型、随机对照、Ⅲ期临床研究，既往报道的PFS数据给人留下深刻印象，从T-DM1组的6.8个月，显著延长至T-DXd组的28.8个月，疾病进展或死亡风险降低67%（HR 0.33），而ORR也实现了翻倍提升（78.5%vs 35.0%）^[2]。

 

如此出色的ORR和PFS，使大家对DB-03研究的OS充满期待。2024年ASCO大会报道的该研究的OS结果显示，T-DXd的中位OS长达52.6个月，相较于对照组（42.7个月）延长了近1年，死亡风险降低27%（HR 0.73）^[3]。

 

△DB-03研究的PFS和OS K-M曲线

 

基于该研究，国内外权威指南已经确立了T-DXd作为二线治疗新标准的地位。例如2024版CSCO乳腺癌诊疗指南将T-DXd被作为I级推荐用于治疗经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者（1A类证据）^[4]；刚刚公布的2025年CBCS&CSOBO乳腺癌指南“小红书”中，T-DXd被作为“推荐”方案用于HER2+MBC二线治疗，且无论是否存在脑转移^[5]。

 

△2024版CSCO BC指南对HER2+晚期乳腺癌的系统治疗推荐

 

潘跃银教授：如前所述，目前可用及在研的ADC如雨后春笋版涌现，国内第一个上市的是T-DM1属于上一代ADC，较早前已经被纳入国家医保目录，确实改善了很多乳腺癌患者的治疗结局。DB-03研究证实T-DXd二线治疗优于T-DM1；此外DB-04研究还将T-DXd的应用拓展治疗HER2低表达患者（IHC+，或IHC 2+且ISH-）。

 

这次T-DXd纳入医保的适应症，包含了DB-03研究和DB-04研究的入组患者，也就是目前已经获批的两个重要适应症：（1）HER2阳性乳腺癌的相关适应症：既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者；（2）HER2低表达乳腺癌的相关适应症：既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

 

T-DXd进入2025年国家医保目录，意味着T-DXd的治疗可支付性将大大改善，使更多患者获得这一新型治疗方案；对于我们临床医生而言，则多了一种有力的治疗“武器”。无论医生和患者都将从中获益。我们确实希望这个药物能够在临床上得到合理应用。大家比较关注的不良事件是间质性肺病（ILD），临床试验中主要以1-2级轻度不良事件为主^[6]。临床实践中，我们需要对有ILD潜在风险的患者进行有效识别，并在治疗期间进行有效的评估和管控，对于可能出现的并发症给予高度重视。相信只要我们能够在治疗全周期中给予适当的关注，这类并发症并不会影响该药物的广泛应用。

 

参考文献：

 

[1]Li Y，Xu C，Qian X，et al.Myeloid PTEN loss affects the therapeutic response by promoting stress granule assembly and impairing phagocytosis by macrophages in breast cancer.Cell Death Discov.2024;10(1):344.Published 2024 Jul 30.doi:10.1038/s41420-024-02094-0

 

[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.doi:10.1016/S0140-6736(22)00045-9].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

[3]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7

 

[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南（2024版）.人民卫生出版社

 

[5]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）和中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版）

 

[6]Powell CA，Modi S，Iwata H，et al.Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies.ESMO Open.2022;7(4):100554.doi:10.1016/j.esmoop.2022.100554