编者按：新一代ADC药物T-DXd开启了乳腺癌HER2低表达靶向治疗的新时代。DESTINY-Breast08是一项两部分、多组别、开放标签的多中心临床试验，旨在探索T-DXd与其他抗癌药物联合治疗HER2低表达晚期乳腺癌（mBC）的安全性、耐受性、药代动力学及肿瘤活性，既往已经公布了T-DXd联合阿那曲唑、氟维司群在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的安全性和有效性。2024年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了T-DXd联合卡培他滨或Capivasertib（卡匹色替，AKT抑制剂）治疗HER2低表达转移性乳腺癌的效果（摘要号：P3-09-17），《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院张梦玮医生对该研究结果进行介绍，并特邀闫敏教授进行点评。

 

 

德曲妥珠单抗（T-DXd）联合卡培他滨或卡匹色替治疗HER2低表达的转移性乳腺癌：一项Ib期、多中心、开放性研究（DESTINY-Breast08）

 

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in combination with capecitabine or capivasertib in patients with HER2-low metastatic breast cancer:a Phase 1b，multicenter，open-label study(DESTINY-Breast08)

 

 

T-DXd已在超过55个国家获批用于治疗在转移阶段接受过化疗的不可切除或转移性乳腺癌，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的HER2低表达（IHC 1+、或IHC 2+/ISH-）的患者。研究探讨了T-DXd的安全性、耐受性和抗肿瘤活性（NCT04556773）。本文报告的结果来自DESTINY-Breast08扩增剂量阶段（第2部分）的T-DXd+卡培他滨（CAPE）和T-DXd+capivasertib（CAPI）的最终截止数据（DCO）。

 

 

患者均为确诊的HER2低表达mBC，且根据RECIST 1.1标准存在可测量病灶。T-DXd+CAPE治疗组入组无论激素受体（HR）状态的患者，T-DXd+CAPI治疗组只入组HR-患者。HR-mBC患者可接受≤1线的化疗，HR+mBC患者可接受≤1线的内分泌治疗（±一种针对mBC的靶向治疗），但不允许在转移阶段接受化疗。患者接受T-DXd 5.4 mg/kg IV，Q3W+CAPE 750 mg/m2 PO，BID，d1-14，Q3W，或T-DXd 5.4 mg/kg IV Q3W+CAPI 400 mg PO BID d1-4/W，Q3w。主要终点是安全性和耐受性；关键的次要终点是研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和反应持续时间（DOR）。

 

 

 

截至2023年8月16日，T-DXd+CAPE组20名和T-DXd+CAPI组40名患者接受了治疗。中位年龄分别为57.5岁和56.0岁。在T-DXd+CAPE治疗组中，30.0%（6/20）的患者为HR-mBC，70.0%（14/20）的患者为HR+mBC。在T-DXd+CAPI治疗组中，32.5%（13/40）的患者通过ctDNA检测，发现了经ctDNA检测结果集中证实的AKT/PTEN/PIK3CA改变。HR-患者中，两组分别有83.3%（5/6）和45.0%（18/40）的患者接受了一线化疗。在T-DXd+CAPE治疗组中，64.3%（9/14）的HR+患者接受了一线内分泌±靶向治疗，T-DXd的中位实际治疗时间为11.1个月，CAPE为7.0个月；在T-DXd+CAPI治疗组中，T-DXd的中位实际治疗时间为6.2个月，CAPI为5.5个月。在接受T-DXd+CAPE和T-DXd+CAPI治疗的患者中，分别有55.0%（n=11/20）和67.5%（27/40）的患者发生≥3级不良事件（AEs）。T-DXd+CAPE治疗组有2例（10.0%）严重不良事件（SAEs），3例（15.0%）经判定与药物相关的间质性肺病/肺炎事件（2例2级，1例5级），T-DXd+CAPI治疗组有13名患者（32.5%）发生了SAEs，8例（20.0%）间质性肺病/肺炎事件（1例1级，7例2级）。

 

 

两组的ORR均为60.0%。在最终数据截止时，T-DXd+CAPE未达到中位DOR，而T-DXd+CAPI为7.1个月。两组中位PFS分别为13.4个月和9.0个月（中位随访时间分别为15.2个月和8.6个月）。在最终数据截止时，两组OS均未成熟；T-DXd+CAPE的12个月生存率为78.0%（95%置信区间[CI]：51.5～91.1），T-DXd+CAPI的12个月生存率为92.0%（95%CI：77.2～97.4）。

 

 

 

T-DXd+CAPE和T-DXd+CAPI的安全性情况与每种药物的已知安全性基本一致。两种联合治疗均显示出抗肿瘤活性，但仍需进一步研究证实。

 

 

DB-04和DB-06研究为HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了高级别的循证医学证据，目前T-DXd已经获批HER2低表达适应证，为这些患者带来了新的希望和治疗价值。随着研究的深入，T-DXd联合治疗的探索也成为一种新的方向。T-DXd联合阿那曲唑、氟维司群、卡培他滨、卡匹色替均初显抗肿瘤活性，且安全耐受性好。期待未来Ⅱ期和Ⅲ期临床研究为晚期HER2低表达人群带来更多治疗方案和循证医学证据。