激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有病例的70%。尽管内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）也成为贯穿早期和晚期的标准，但患者常常面临治疗耐药的挑战。随着对耐药机制的深入理解，HDAC抑制剂（HDACi）作为一种新的治疗手段，通过调节表观遗传学修饰，展现出逆转内分泌治疗耐药性的巨大潜力。本文中，浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授将从内分泌治疗的耐药机制以及新型HDACi恩替司他的药物优势，解析HR+晚期乳腺癌内分泌治疗耐药性的破解之道。
编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有病例的70%。尽管内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）也成为贯穿早期和晚期的标准，但患者常常面临治疗耐药的挑战。随着对耐药机制的深入理解，HDAC抑制剂（HDACi）作为一种新的治疗手段，通过调节表观遗传学修饰，展现出逆转内分泌治疗耐药性的巨大潜力。本文中，浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授将从内分泌治疗的耐药机制以及新型HDACi恩替司他的药物优势，解析HR+晚期乳腺癌内分泌治疗耐药性的破解之道。
内分泌耐药
HR+ABC难以跨越的“屏障”
激素受体阳性（HR+）是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体乳腺癌的70%，代表了临床治疗需求最为庞大的乳腺癌群体。内分泌治疗作为HR+乳腺癌的治疗基础，贯穿于HR+乳腺癌治疗的全程管理，尤其是近年来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i+ET）已经应用于早期高危辅助治疗和晚期一线治疗，但患者仍将面临内分泌治疗耐药、CDK4/6i治疗不敏感的困境，影响患者预后。回顾性研究显示，在内分泌耐药的HR+晚期乳腺癌（ABC）中，约有35%为原发耐药，其中位OS远短于继发耐药患者（20.1 vs 33.4个月）[1]；此外，尽管CDK4/6i疗效很好，但也有10%的患者存在原发耐药，其余患者则可在一线治疗2年左右发生获得性耐药[2]。
导致ET和CDK4/6i耐药的原因十分复杂。由于ET疗效依赖于乳腺癌细胞ER受体增殖和分化的激活，因此ER缺失是ET耐药的主要原因，可能的机制包括：ER/PgR通路的畸变（ER表达、共激活剂和共抑制剂的失调）、ERS1基因组和表观遗传学改变、截短的ER同工酶表达、翻译后修饰、受体酪氨酸激酶信号传导增加、细胞周期调节改变，以及遗传和/或表观遗传失调，影响内分泌药物的吸收、代谢和细胞反应[3]。在这些耐药机制中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等表观遗传学的修饰调节也发挥了重要作用。例如，在接受他莫昔芬（TAM）治疗的乳腺癌中，HDAC可降低ESR1基因启动子的乙酰化水平，同时抑制移动增强因子2（MEF2）的活性，从而导致内分泌耐药[4]。在CDK4/6i治疗的乳腺癌中，p21是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族中的重要成员，HDAC去乙酰化导致p21表达缺失是CDK4/6i的重要耐药机制之一[5]。
△常见的内分泌治疗耐药机制示意图
△HDAC参与周期蛋白依赖性激酶（CDK）的耐药机制
鉴于ET和CDK4/6i复杂的耐药机制以及目前所积累的循证医学证据，国内外指南推荐此类耐药的HR+ABC患者应当换用其他药物[6-7]。然而，目前传统化疗的治疗获益有限，且毒副作用大；PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂（如PIK3CA/AKT1/PTEN突变）、PARP抑制剂（如BRCA突变）、新型雌激素受体下调剂（SERD，如ESR1突变）、免疫检查点抑制剂（ICI，如PD-L1表达）等精准治疗则需应用于特定人群。HDAC抑制剂（HDACi）作为新兴的表观遗传学治疗手段，也是指南推荐的治疗策略之一，且不受到生物标志物的限制。
HDAC抑制剂
打开内分泌耐药的“枷锁”
组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDACs）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，可通过去除组蛋白上的乙酰基，降低组蛋白的正电荷，从而影响染色质的结构和基因的表达[8]。HDACi则可以通过减少血管生成、抑制细胞周期、促进细胞凋亡和抑制DNA修复等多种机制发挥抗肿瘤作用[8-9]，已成为表观遗传学抗肿瘤治疗策略的典型。HDACi通常由Cap部分（帽子）、连接器和ZBG部分（Zn2+结合基团）构成，初代HDACi以异羟肟酸盐作为ZBG，特异性差且毒性大而受到诟病[9]。恩替司他（entinostat，ENT）是一种新型HDACi，通过复杂化帽子基团，具有低毒性和良好的代谢稳定性。
除了药物结构的优化，众多研究也证实了恩替司他逆转ET和CDK4/6i耐药的机制。例如，恩替司他能够通过抑制HDAC上调p21表达，增强CDK4/6抑制剂的疗效，逆转乳腺癌细胞对CDK4/6i的耐药性；此外，恩替司他还能诱导促细胞凋亡蛋白表达，导致细胞凋亡，与CDK4/6i起到协同作用[10-11]。在免疫调节方面，恩替司他可降低MDSCs（髓源性抑制细胞）的水平和MDSCs上CD40的表达，并增加免疫活性CD14CHLA-DRhi单核细胞的水平，与免疫检查点阻断联合使用可能具有协同抗肿瘤作用[12]。
△恩替司他逆转ET和CDK4/6i耐药的机制示意
另外一方面，由于HDACs作为乙酰化修饰酶，可广泛参与包括Cyclin D/CDK4/6在内的众多分子信号通路，尤其是抑癌或致癌基因的表达；因此，除了上述p21基因调节以外，HDACi还可以调节很多乳腺癌常见基因及乳腺癌相关信号通路而发挥抗乳腺癌作用。与西方人群相比，中国乳腺癌患者队列在p53、PI3K、RTK-RAS和Notch通路中显示出高突变频率[13]，通过恩替司他抑制HDAC此类表观遗传学关键修饰酶而减少通路变异，有望使更多中国乳腺癌患者获益。
△恩替司他通过调节抑癌或致癌基因表达发挥抗肿瘤作用
HDACi恩替司他
内分泌耐药的治疗获益明确
恩替司他是我国自主研发的新型HDACi，基于III期临床研究（EOC103A3101）已经在国内获批联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，成为国内首个口服“周疗”的HDACi方案。
EOC103A3101研究[14]纳入了354例经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，既往治疗包括化疗、内分泌治疗、CDK4/6i等，试验组中有32.3%的患者为原发性内分泌耐药。研究的主要终点结果显示，恩替司他可相较于安慰剂组显著改善无进展生存期（PFS：6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58~0.98，P=0.046），次要终点显示恩替司他组患者的总生存期（OS）长达38.39个月，相较于安慰剂组的9个月延长近30个月（HR 0.83）。
△主要终点：IRC评估的PFS-KM曲线
在针对PFS的亚组分析中可见，总体上各亚组均有获益趋势，其中原发性内分泌耐药、既往接受过CDK4/6i亚组患者的PFS获益幅度更大，HR值仅约为0.57，意味着原发ET或CDK4/6i耐药的患者接受恩替司他治疗后的进展或死亡风险可显著降低近一半，展现了恩替司他在逆转内分泌耐药方面的强大实力。
△PFS亚组分析
EOC103A3101研究中，恩替司他其他可圈可点的优势还有药物安全性，该方案血液学毒性低于既往报道的HDACi，≥3级的中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症发生率分别为43.8%、8.5%和6.4%[14]；而既往报道HDACi这三者的发生率约为51%、27%和18.9%[15]。此外，恩替司他的药物半衰期长达61.9周，每周口服1次的长间隔用药，能够提高患者的治疗依从性。
总结
综上所述，HR+乳腺癌患者存在难以回避的内分泌治疗耐药问题，严重影响治疗效果和预后；而且内分泌耐药机制复杂，涉及ER信号通路的畸变和表观遗传学的改变。HDACi此类新型的表观遗传学抗肿瘤治疗策略的应用潜力巨大。恩替司他作为新型HDACi，可通过上调p21表达和调节免疫微环境等机制，增强CDK4/6i疗效和逆转内分泌耐药，已经得到临床前研究和大型III期临床试验的验证。恩替司他的低毒性和良好的代谢稳定性，以及每周一次的给药方案，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。
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傅佩芬教授
主任医师，外科学博士
浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
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