随着肺癌驱动基因的发现及药物研发的快速发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗取得长足的进步，越来越多的NSCLC罕见靶点被人们发现。在近日举行的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，中国医学科学院肿瘤医院王燕教授汇报了《2024 NSCLC罕见突变研究进展》。在《肿瘤瞭望》现场采访中，王燕教授进一步解读了NSCLC罕见靶点的热点议题。
随着肺癌驱动基因的发现及药物研发的快速发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗取得长足的进步，越来越多的NSCLC罕见靶点被人们发现。在近日举行的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，中国医学科学院肿瘤医院王燕教授汇报了《2024 NSCLC罕见突变研究进展》。在《肿瘤瞭望》现场采访中，王燕教授进一步解读了NSCLC罕见靶点的热点议题。
王燕教授
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师，博士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会理事
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
01
随着肺癌精准诊断的进步，众多少见/罕见基因变异被发现。首先，请您简要介绍目前最热门的罕见靶点类型。
王燕教授：少见或罕见靶点突变通常是指发生率少于5%的驱动基因变异。近年来，随着分子检测技术的发展和靶向疗法研究的进步，在非小细胞肺癌患者中，除了EGFR敏感突变等常见靶点以外，越来越多的罕见靶点被发现，成为新药研发的热点。罕见靶点的一种类型主要表现为基因融合，比如ALK融合、ROS1融合、NTRK融合和MET融合等；另一种类型表现为基因突变，比如BRAFV600E、MET外显子14跳跃突变、HER2插入突变、KRAS G12C突变以及EGFR通路的非经典突变（ex20ins、S768I、L861Q、G719X等）。
目前针对罕见靶点的药物研发取得一些进展，比如针对EGFR ex20ins、HER2突变以及KRAS G12C突变的靶向治疗已有一些药物获批，但大多是二线/后线适应症，一线应用的研究正在进行中。
尽管这些罕见突变的发生率较低，但由于肺癌患者基数很大，携带罕见靶点的患者仍然值得重视。临床医生接诊非小细胞肺癌患者时应重视分子检测，使驱动基因阳性患者能从靶向治疗中获得更好的生存获益。
02
2024年已经走到了尾声，在这一年中，携带罕见基因突变的非小细胞肺癌领域有哪些新的进展？
王燕教授：今年在多个罕见靶点领域有一些新的内容出现，下面我分享自己比较感兴趣的内容。EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变是仅次于EGFR敏感突变（Del19/L858R）的第三大EGFR突变，埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗的III期PAPILLON临床研究获得了阳性的结果。在国际上，埃万妥单抗+化疗已获批作为未接受过治疗的晚期EGFR ex20ins患者的标准治疗。在小分子靶点药物方面，舒沃替尼在国内已经获批二线适应症。WU-KONG1/15汇总分析显示，舒沃替尼单药一线治疗EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者的经确认客观缓解率（cORR）达到了78.6%。舒沃替尼联合化疗与单用化疗头对头比较的III期临床研究已经在进行中，期待新的临床研究结果能够改写指南。
第二个非常热门的靶点是KRAS G12C。我们知道KRAS G12C是难以成药的靶点，首个突破是2021年FDA批准的针对KRAS G12C的选择性抑制剂索托拉西布（Sotorasib），随后阿达格拉西布（Adagrasib）问世，这两种药物已被国际指南推荐为二线治疗标准。然而，KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效目前远远不能满足临床治疗的需求，TKI与化疗、免疫治疗或针对上游通路的SHP2抑制剂联合用于一线治疗的尝试正在进行中，初期临床研究结果显示KRAS G12C小分子抑制剂作为基础的联合方案在一线治疗中也是非常有前景的。
第三个热门靶点是HER2。靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（DS8201）几年前在国际上获批二线治疗的适应症，今年也在国内获批用于携带HER2激活突变且至少接受过一种系统性治疗的不可手术切除或转移性成人NSCLC患者。国内也有重要的研究成果，在小分子TKI方面，我们开展了吡咯替尼与阿帕替尼联合一线治疗HER2基因突变/扩增的晚期非小细胞肺癌患者的研究，研究结果显示该方案能够获得66.7%的有效率和近12个月的无进展生存（PFS），这些数据在一线HER2靶向治疗领域可谓引人注目（2024 ESMO摘要1297P）。这类小分子TKI能否像DS8201那样前移到一线治疗当中，我们也拭目以待。
03
罕见突变的肺癌患者占比较小，患者入组更困难，请您谈一谈如何解决这类基因变异的研究难点？
王燕教授：关于针对罕见靶点的靶向治疗，未来需要精细选择获益人群以实现更高的疗效，探索耐药机制以及克服耐药的治疗策略。此外，能否像EGFR敏感突变那样，将在晚期患者中研发成功的靶向疗法前移到围术期治疗阶段？这些都是重要的研究方向。
由于罕见突变的发生概率确实非常低，患者入组非常困难，开展随机对照III期临床研究面临挑战。这就需要全国乃至全球的业内同道共同努力合作，集中携带罕见突变的患者开展临床研究，甚至搭建共享数据平台，从而获得更坚实的证据链。
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