编者按：“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”于2025年1月3～5日在北京召开，会议全面回顾了过去一年中乳腺癌诊断、治疗及研究领域的最新进展，深入探讨了各亚型乳腺癌的最新研究成果及其对临床实践的影响，并聚焦于CSCO BC指南的更新讨论，为乳腺癌的临床实践提供了科学指导。西安交通大学第一附属医院杨谨教授在会上带来了“早期乳腺癌内分泌治疗进展”的报告，会后，肿瘤瞭望特邀杨谨教授对早期乳腺癌内分泌治疗的精准治疗策略进行深入介绍和展望。

 

杨谨教授：总体而言，2024年在HR+/HER2-早期乳腺癌内分泌治疗领域的进展可以说是“在精准中寻求新的突破”。我们见证了新辅助治疗中，针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗的积极探索，同时也看到了对新型治疗模式的探索。在术后辅助治疗方面，我们注意到绝经前人群内分泌治疗的进一步细化，比如RESPONDX研究对内分泌精准治疗人群的识别，以及SOFT&TEXT临床研究中关于浸润性小叶癌的深入分析。此外，2024年我们特别关注的是高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗，包括NATALEE研究4年随访数据的更新、monarchE研究的亚组分析与转化临床研究，以及OlympiA研究6年生存随访数据的最新结果等。

 

杨谨教授：CDK4/6抑制剂在术后早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中的应用，无疑为高危早期HR+/HER2-乳腺癌人群提供了良好的有效治疗策略。阿贝西利是首个在辅助强化治疗中进行探索的CDK4/6抑制剂，monarchE研究精心选择了绝对高危的患者群体，并取得了阳性结果。目前，monarchE研究的多个亚组分析数据已经公布，包括原发肿瘤的基因组和转录组特征分析，以及ctDNA检测在monarchE研究中对于高危早期乳腺癌辅助治疗的预后价值等。

 

特别是2024年ASCO大会上公布的ctDNA检测数据，提示我们ctDNA检测能够有效识别出真正具有高危复发风险的患者，并在一定程度上指导患者的预后管理。然而，在基线数据中我们发现，在高危人群中，接受ctDNA检测的患者比例并不高，因此在高危患者中仍存在未被满足的临床需求。但值得注意的是，在基线ctDNA阳性和阴性的人群中，患者的整体预后相差四倍。在持续的ctDNA动态监测中，我们发现从阴性转为阳性或持续阳性的患者预后非常差，这预示着未来在这类患者中，我们需要探索新的辅助强化治疗策略。

 

NATALEE是术后辅助强化治疗中具有代表性的临床试验，2024年ESMO大会上更新了NATALEE研究4年的iDFS数据，结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗相比对照组的治疗获益得到了延续并进一步增加，iDFS绝对获益从3年的3.1%提高至4年的4.9%（88.5%vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），并且所有亚组患者中均观察到了一致的获益趋势。

 

 

由此可见，瑞波西利作为第二个涉足术后辅助强化治疗的药物，随着NATALEE研究随访时间的延长，它为更多高危早期乳腺癌患者带来了iDFS获益。与monarchE研究不同的是，NATALEE研究纳入的患者群体更广泛，几乎包含了所有IIA到IIIC期，只有针对T2N0的患者，要求G3或G2（伴有Ki-67≥20%或基因组高风险）；研究入组的N0患者占比28%；IIA期和IIB期患者各占比20%。2024 SABCS大会上，NATALEE研究4年的DDFS数据公布，结果显示，瑞波西利辅助强化治疗可为患者带来DDFS的显著获益（HR=0.715，95%CI：0.604～0.847，P＜0.0001）。这给我们带来了更多的信心，因为DDFS获益后，OS数据获益的可能性也更大，我们期待该研究的OS数据早日公布。

 

 

回顾过去一年，瑞波西利在早期乳腺癌患者治疗中不断取得新进展。2024年3月21日，NATALEE研究全文在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表；基于NATALEE研究结果，2024年9月，瑞波西利获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与芳香化酶抑制剂（AI）联合用于HR+/HER2-II期和III期高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗，包括部分淋巴结阴性（N0）的患者；10月，美国NCCN指南更新至2024年第五版，明确将瑞波西利与芳香化酶抑制剂的联合使用列为辅助治疗的优先方案（I类推荐）；11月，欧盟委员会（EMA）正式批准瑞波西利联合内分泌治疗用于II-III期高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的辅助治疗，适应症包括所有N1和N0伴高危因素患者。这让我们在高危早期乳腺癌患者的治疗中看到了更多希望。

 

不同患者的临床特征、病理参数或多基因检测数据存在差异，在临床治疗中，我们会综合考虑各方面数据对患者进行治疗决策。monarchE和NATALEE这两项临床研究都针对的是早期HR+/HER2-乳腺癌患者，尽管两项研究入组的患者人群、治疗时长、选择的CDK4/6抑制剂种类不同，但它们也有共同点：一是都取得了iDFS获益，二是两项研究治疗组停药后都存在一定获益，且获益数值相似，患者也维持了相对较好的生活质量。基于这两项临床研究结果，我们可以确认，对于早期高危的HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的地位已经确立，并且这种获益已经扩展到中高危人群。因此，未来我们将继续把这种治疗策略应用于临床实践。此外，由于这两项临床研究入组人群特征不完全一致，我们还需要进行更长时间的随访来观察这类人群的疾病进展模式和OS获益。同时，这类人群在接受术后辅助强化治疗后如复发，仍面临一些新的挑战。

 

杨谨教授：对于HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗，既往我们的研究热点主要聚焦在新辅助化疗领域。随着CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的应用，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为了HR+/HER2-早期乳腺癌新的研究热点。2024年SABCS大会上，我们又看到了HER3-DXd的加入。SOLTI VALENTINE研究结果显示，HER3-DXd单药组、HER3-DXd联合内分泌治疗组与化疗组相比，pCR与ORR之间没有明显差异。

 

 

然而，通过仔细分析Ki67在第2周期第1天（C2D1）的下降程度和手术时的组织样本，我们发现HER3-DXd单药组、HER3-DXd联合内分泌治疗组的Ki67下降水平明显优于化疗组。此外，PAM50风险评分的变化（从高/中风险评分在基线时转变为手术时的低风险评分）及PAM50亚型的变化（从手术时的PAM50 Luminal B转变为较少增殖的Luminal A/Normal-like）也值得我们深入思考。同时，在毒副反应方面，HER3-DXd单药组、HER3-DXd联合内分泌治疗组的不良反应也少于化疗组。

 

 

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队也开展了相关的研究。FASCINATE-N研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，针对早期和局部晚期患者，在“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队列，旨在评估各亚型乳腺癌患者的治疗疗效。其中，基于精准的SNF乳腺癌分型，我们也看到了ADC类药物为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的治疗疗效。

 

这些研究给我们带来了以下启示：1、对于HR+早期乳腺癌的治疗，ADC药物仍有一定的探索空间。2、在新辅助内分泌治疗和化疗不敏感的人群中，ADC药物有足够的探索空间，但ADC药物的探索空间应基于对相关研究人群队列的精准识别。3、与化疗相比，ADC类药物的安全性是有保障的。总之，对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者而言，ADC类药物也有其发挥作用的余地。