随着医学研究的不断深入，晚期三阴性乳腺癌治疗领域正迎来前所未有的变革。在日前举行的“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”会议上，肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院张频教授介绍2024年晚期三阴性乳腺癌治疗领域取得的进展，并就该领域未来ADC药物治疗的发展方向进行介绍。
编者按：随着医学研究的不断深入，晚期三阴性乳腺癌治疗领域正迎来前所未有的变革。在日前举行的“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”会议上，肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院张频教授介绍2024年晚期三阴性乳腺癌治疗领域取得的进展，并就该领域未来ADC药物治疗的发展方向进行介绍。
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肿瘤瞭望：能否请您简要介绍一下2024年晚期三阴性乳腺癌治疗领域的主要进展有哪些？这些进展对患者的生存或生活质量有何影响？
张频教授：2024年，晚期三阴性乳腺癌的治疗取得了一些进展。随着免疫治疗与抗体偶联药物（ADC）的临床应用，患者的预后得到了明显改善。新型国产Trop-2 ADC芦康沙妥珠单抗最近获批上市，为三阴性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。OptiTROP-Breast01研究结果显示芦康沙妥珠单抗对比单药化疗能明显延长患者的无进展生存期（PFS），并展现出总生存期（OS）的改善趋势。它的上市，为中国三阴性乳腺癌患者提供了更经济有效且可及性高的治疗，提高了患者生存的希望。
BRCA1/2基因是乳腺癌中最常见的易感基因，随着PARP抑制剂的出现，胚系BRCA突变乳腺癌进入了靶向治疗时代。对于胚系BRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利是治疗的选择，但它在我国尚未获批晚期适应症。2024年12月基于FABULOUS研究积极结果的公布，我国研发的PARP抑制剂氟唑帕利在国内获批乳腺癌适应症，单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于治疗伴有胚系BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌；作为国产PARP抑制剂，氟唑帕利的可及性更高，价格更亲民，会有更多的中国患者从中获益。
当前还有一些在研的新型药物，包括双特异性抗体以及靶向Nectin-4的ADC等在开展临床研究；两个双特异性抗体（靶向PD-1和VEGF）在中国晚期三阴性乳腺癌一线治疗中均开展了II期研究，初步结果显示，PM8002/BNT327或Ivonescimab联合紫杉类药物，在ORR和PFS方面都取得令人鼓舞的结果，也期待后续开展大样本的Ⅲ期临床研究，进一步确认疗效。在晚期三阴性乳腺癌的治疗探索中，今年也有一些阴性研究结果的报告，如AKT抑制剂Capivasertib联合紫杉醇不能改善PAM通路突变患者的PFS；靶向Nectin-4的ADC（Enfortumab Vedotin，EV）后线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效不佳，未达预期等，但这些研究也为未来治疗布局提供了宝贵的信息。
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肿瘤瞭望：抗体偶联药物（ADC）如戈沙妥珠单抗在晚期三阴性乳腺癌患者治疗中展现出了显著的疗效，能否谈谈在三阴性乳腺癌治疗领域，您认为未来还有哪些ADC药物或联合治疗方案值得期待？
张频教授：目前针对三阴性乳腺癌的ADC药物分为HER2和Trop-2两个靶点。Trop-2 ADC大家都熟知戈沙妥珠单抗，它是第一个获批针对Trop-2靶点的ADC药物。在ASCENT III期研究中，戈沙妥珠单抗与医生选择的化疗（TPC）相比，对既往接受过至少二线化疗的晚期三阴性乳腺癌患者展示出了PFS和OS获益。戈沙妥珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）为11.8个月，而TPC组mPFS仅为1.7个月（HR=0.41），mOS为6.9个月（HR=0.51）。虽然该研究中戈沙妥珠单抗相较于TPC组取得了一定生存获益，但是我们仍然需要更多疗效更好的药物。
OptiTROP-Breast01Ⅲ期研究结果的公布让我们看到了国产Trop-2 ADC芦康沙妥珠单抗的治疗疗效。中位随访10.4个月，芦康沙妥珠单抗较TPC组显著延长mPFS 4.2月，分别为6.7个月vs 2.5个月（HR=0.32，95%CI：0.22～0.44，P＜0.00001），各治疗亚组均展现出一致的获益趋势。mOS结果虽未成熟，但已显示芦康沙妥珠单抗降低了患者47%的死亡风险（HR=0.53，95%CI：0.36～0.78，P=0.0005）。根据该研究结果，芦康沙妥珠单抗已在中国获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，给中国患者提供了更优的治疗选择。
此外，针对Trop-2靶点的另一ADC药物Dato-Dxd，既往公布的TROPION-PanTumor01研究显示Dato-Dxd后线治疗晚期三阴性乳腺癌有肯定的疗效；2023年ESMO大会上公布的BEGONIA Ib/II期研究中队列7的数据显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期三阴性乳腺癌患者的ORR为79%（95CI：66.8～88.3），中位PFS为13.8个月（95%CI：11.0～NC），中位DoR为15.5个月（95%CI：9.92～NC），结果非常令人鼓舞，也让我们看到一线治疗中，ADC类药物+免疫治疗前景广阔。尽管2024年Dato-Dxd在晚期三阴性乳腺癌治疗领域未公布新的结果，但未来数据仍值得我们期待。
未来，Trop2-ADC正向一线治疗推进，探索联合治疗的策略，如联合免疫治疗或抗血管生成药物等，以进一步提高疗效，延长患者的生存。
针对HER2-ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）在中国已获批HER2-Low晚期乳腺癌适应症并纳入医保，对HER2-Low的三阴性乳腺癌，DB-04研究也探索了T-DXd后线治疗的疗效，结果显示T-DXd组的PFS为6.3月，OS为17.1月，明显优于单药化疗组（PFS 2.9月，OS 8.3月）；目前T-DXd也是HER2-Low三阴性乳腺癌后线治疗的重要选择。
张频教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师教授博士研究生导师
北京医学会乳腺疾病分会副主任委员
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员
中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员
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