编者按：肝内胆管癌是原发性肝癌的一种，近年来发病率和病死率均呈上升趋势，患者预后极差；并且相较于西方国家，总体上亚洲国家更常见^[1]。因而亟需进一步了解肝内胆管癌及其风险因素，这也是发现风险人群、进行合理干预以及提高肝内胆管癌临床诊治水平的前提之一。

 

 

胆管癌属于胆道系统恶性肿瘤，具有高度异质性、起病隐匿等特点，并且多数患者确诊时已处于进展期，可实施根治性手术的患者比例较低^[2]。胆管癌起源于胆管上皮细胞，根据肿瘤发生的解剖部位起源，可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌、肝外胆管癌等^[3]。

 

肝内胆管癌是一种起源于肝内二级胆管及其分支上皮的高度恶性原发性肿瘤^[3]。过去20多年，肝内胆管癌在全球范围内的发病率和病死率均呈明显上升趋势，总体上亚洲国家比西方国家更常见，我国肝内胆管癌的发病率平均每年增高11%^[1]。面对不断增长的发病情况，了解肝内胆管癌相关危险因素并对相关患者进行筛查，有望早期预防、合理干预，从而进一步改善患者预后。

 

 

目前已知多种因素会导致肝内胆管癌，相关危险因素包括感染原因（肝吸虫、病毒性肝炎）、胆道疾病（原发性硬化性胆管炎、胆管结石、胆管囊肿）、代谢综合征、生活方式（酗酒、吸烟）和肝硬化等^[4]。然而，仍有部分肝内胆管癌患者尚未识别出风险因素，需要进一步的深入研究。

 

 

既往已经报道了多种环境暴露因素可导致肝内胆管癌，如二氧化钍造影剂、石棉和氡等^[4]。目前，已有两项独立研究确认日本一家印刷厂职业暴露于1，2-二氯丙烷和二氯甲烷与胆管癌发展具有相关性^[5，6]。因此，国际癌症研究机构将1，2-二氯丙烷归为1类致癌物，表明有足够证据证实其对人类具有致癌性；此外，二氯甲烷被归类为2A类致癌物，表明其可能对人类具有致癌性^[7]。

 

 

肝吸虫（华支睾吸虫和青颈支睾吸虫）的寄生感染是公认的肝内胆管癌危险因素。这些寄生虫会引起胆管炎症，容易导致肝内胆管癌，世界卫生组织已将其列为1类致癌物^[8]。据估计，在长期感染肝吸虫的患者中，8%~10%可能会罹患肝内胆管癌^[9]。这些寄生虫是东亚特有，包括泰国等，其肝内胆管癌发病率高达100人/每100，000人^[9]。

 

 

众所周知，原发性硬化性胆管炎是导致肝内胆管癌的危险因素之一。潜在的胆道炎症，以及由此产生的祖细胞增殖，被认为是导致肝内胆管癌的诱因^[9，10]。研究数据表明，原发性硬化性胆管炎患者的胆管癌终生发病率为5%~10%，其中一半的患者在诊断为原发性硬化性胆管炎后的2年内确诊胆管癌^[10]。此外，Shaib等人证实，溃疡性结肠炎患者（非克罗恩病患者）的肝内胆管癌风险增加^[8]。原发性硬化性胆管炎患者往往会更早出现肝内胆管癌，大多数患者的确诊年龄在30至50岁之间^[4]。

 

原发性胆管结石与慢性胆管炎和肿瘤风险增加有关。研究数据发现，胆管结石患者的肝内胆管癌发病率高达7%^[10]。亚洲研究表明，中国台湾切除胆管癌患者中的胆管结石发病率高达70%^[9]。

 

最后，对于患有胆道系统先天性疾病（先天性肝内胆管囊性扩张症、囊性纤维化性肝病等）的患者，20岁后发生肝内胆管癌的终生风险高达15%^[9]。先天性肝内胆管囊性扩张症（Caroli病）的定位为先天性、多发性的肝内大胆管（IHBDs）的囊性扩张，不伴其他肝异常。

 

此外，胆汁淤积、胆管炎和慢性炎症等胆道相关疾病被认为是增加这些患者罹患肝内胆管癌的驱动因素^[11-13]。

 

 

研究表明，病毒性肝炎与肝内胆管癌相关^[9]。欧洲和亚洲的多项研究证实，丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染与肝内胆管癌之间存在相关性。一项日本前瞻性研究发现，2.3%的HCV肝硬化患者发展为肝内胆管癌，远高于健康对照组^[14]。韩国的一个研究小组报告发现，肝内胆管癌患者的HCV和HBV感染率分别为13.8%和12.5%，远高于健康患者的感染率（分别为3.5%和2.8%）^[15]。意大利的一项研究也证明了病毒性肝炎与肝内胆管癌之间存在联系：肝内胆管癌患者的HCV和HBV感染率分别为23.1%和11.5%，而对照组则分别为6.1%和5.5%^[16]。此外，美国的一个研究小组在27%的肝内胆管癌肿瘤样本中发现了HCV或HBV核酸，表明这些病毒可能在肿瘤发展中发挥了一定作用^[17]。

 

然而，美国的研究未能证明HBV感染与肝内胆管癌之间的相关性。Welzel等人进行的一项大规模人群研究表明，感染HCV患者的肝内胆管癌风险增加，但感染HBV患者的肝内胆管癌风险并未增加^[18]。此外，Shaib等人发现HCV与肝内胆管癌之间存在很强的相关性，而HBV不会增加肝内胆管癌的风险^[8]。

 

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展显然与慢性肝病和肝硬化的发展有关。NAFLD与代谢综合征的一系列病症密切相关，代谢综合征定义为下列3种及以上病症：中心性肥胖、血脂异常、高血压和空腹血糖受损。对监测、流行病学和最终结果（SEER）Medicare数据库的分析显示，存在代谢综合征是肝内胆管癌发展的显著风险因素（OR，1.56；95%CI，1.32–1.83）；这可能也是部分西方国家肝内胆管癌发病率上升的原因之一^[18]。

 

 

研究表明，吸烟与多种恶性肿瘤风险增加有关，肝内胆管癌也同样如此[8]。当然，酒精性肝病也与肝内胆管癌的发展相关，这也进一步证明了肝损伤与肝内胆管癌之间的相关性。

 

 

长期以来，肝硬化一直被认为是肝细胞癌和肝内胆管癌发展的重要风险因素，当然肝硬化患者的肝内胆管癌发病机制也与此类似。非特异性肝硬化被认为是肝内胆管癌发展的一个有效预测因素^[8]。一些研究小组已经提出了肝细胞癌和肝内胆管癌的共同发病机制^[19]，并在一些肝细胞癌和肝内胆管癌样本中发现其基因表达存在一定程度的重叠。

 

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