1、ESMO-1180P     177Lu-DOTATATE治疗进展性分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤的单中心真实世界经验分享

 

本研究旨在评估177Lu- DOTATATE治疗进展性分化良好的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的中期疗效和安全性。

 

研究对2019年4月-2020年4月在英国Milton Keynes中心治疗的GEP-NET患者进行前瞻性评估。PRRT治疗分为4个周期输注，每次7.4GBq。为了评估药物疗效，在第2次PRRT给药后进行CT或MRI检查。采用常见不良反应事件评价标准v5.0（CTCAEv5.0）评估副作用，同时根据实体瘤的疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）评估治疗疗效。

 

本次研究纳入了55例被诊断为低级别（G1，G2）GEP-NET患者，其中G1患者25例，占44.6％；G2患者30例，占比53.6％。21例男性，34例女性，平均年龄为62.5岁（范围38-84岁）。原发肿瘤位于回肠(60%)、胰腺(32.7%)和其他部位(7.3%)。25例(45.4%)接受PRRT作为5/6线治疗，20例(36.4%)接受PRRT作为3/4线治疗，10例(18.2%)作为二线治疗。48例(87.3%)接受2个周期给药，37例(67.3%)完成3个周期给药，22例(44.6%)完成4个周期给药。疗效方面：来自34例可用的CT/MRI扫描的数据显示，88.2%的患者达到疾病稳定，2例达到部分缓解(5.9%)，2例出现疾病进展。安全性方面：仅4例患者由于不良反应中断PRRT治疗，2例出现持续性的2级血小板减少，1例4级高胆红素血症和1例4级肾功能衰竭。剩余51例患者中，研究者观察到14例1-2级血液学毒性，1例3级血液学毒性，1例1级肾毒性，1例3级肾毒性，2例1级肝毒性。

 

综上，这项真实世界研究结果显示，即使患者既往接受过多线治疗，PRRT仍然是一种安全有效的治疗选择。本研究显示，PRRT在早期疾病控制中疗效显著，接近90%的患者达到疾病稳定。然而，如果更早期启用PRRT治疗，其疗效和安全性会更好。这一假设需要进一步的临床研究来证实。

 

点评

 

这篇来自英国学者的PRRT真实世界的单中心研究，反映了PRRT在GEP-NENs治疗中的毒性、耐受性和治疗顺序的问题。200mCi间隔8周的NETTER1标准治疗方案，对于前期经过多线治疗的进展期GEP-NEN患者，骨髓抑制以及肾毒性风险较高，而肿瘤负荷，尤其是肝脏和骨骼的肿瘤负荷会加大不良事件的几率和风险。该研究中81.8%的患者为多线治疗之后，45.4%的患者PRRT接近于末线治疗，研究对象在治疗顺序中的组成结构决定了其较高的不良反应概率，但其疗效是肯定的，接近90%的患者达到疾病稳定。综上，PRRT治疗顺序前移有望提高安全性和疗效，但治疗时机应由多学科讨论而定；而基于患者体重、肿瘤负荷、肿瘤分化和进展速度、生长抑素受体表达水平、18FDG代谢状态、前期治疗、骨髓储备以及治疗目的等诸多因素权衡的PRRT个体化治疗剂量与间隔，才是临床实际应用中逐步探索之路。

 

注：177Lu-DOTATATE尚未在中国获批

 

2、ESMO-1187P     胃肠胰神经内分泌肿瘤患者诊治过程特征分析

 

在GEP-NET发病率和患病率不断升高的背景下，本研究旨在通过GEP-NET的患者诊治过程特征分析，提高患者管理水平。

 

研究旨在提供一个了解患者诊治全程的视角，对来自美国和欧盟4国(法国、意大利、西班牙、英国)的医疗专业人士(HCP)和患者进行访谈，分析他们的回答，以确定一致的观点。

 

研究共完成54次访谈(49名医务人员，5例患者)。结果显示，GEP-NET患者至首次诊断时间平均为5-7年，误诊率较高。多学科团队(MDT)的结构和作用因临床实践类型、机构和国家而异。通常GEP-NET病例会放在胃肠肿瘤和/或肝胆肿瘤MDT团队讨论，而对于病例数量大的中心，会有神经内分泌肿瘤独立MDT团队。核医学医师越来越多地参与到许多机构的MDT中，常常需要判断患者能否接受PRRT治疗。在美国，肿瘤医生是主要的治疗决策者，而在欧洲，胃肠病学家和内分泌学家则更多地参与决策，这取决于肿瘤的发病部位。不符合手术条件的患者，一线治疗广泛采用生长抑素类似物治疗。对于发生疾病转移的患者，提供包括PRRT和肝脏定向治疗在内的多种系统治疗选择。而PRRT通常作为低级别、分化良好的肿瘤的二线治疗，还可考虑作为生长迅速、生长抑素受体阳性的低分化患者的一线治疗。治疗顺序在很大程度上取决于医生的态度和治疗的可及性。由于不同的治疗方案和经验，HCP对患者的随访也存在差异。

 

综上，由于GEP-NET相对罕见，加上诊断时间较迟和误诊，对于正确的治疗方法、治疗顺序的选择，具有复杂性和不确定性。不同的机构和国家在GEP-NET患者管理决策上存在差异。核医学医师参与MDT决策过程可提高对PRRT治疗方案的认识。

 

点评

 

核医学在神经内分泌肿瘤领域，尤其是GEP-NENs，发挥了独特的作用和价值。基于多个特异性示踪剂的开发和临床应用，分子影像为认知神经内分泌肿瘤的生物学特征提供了可靠的依据和途径。以生长抑素受体机制为基础的核素诊治一体化，成为了分化较好的GEP-NENs的重要治疗手段。因此，核医学是NET多学科诊治的重要一席。因专业和病例组成的不同，综合医院和肿瘤专科医院NETs病种有较大差异，无论哪种构成，院内甚至院际间的多学科合作，是提高神经内分泌肿瘤诊治效能的唯一通路。

 

3、ESMO-606P     新型miRNA检测在 GEP-NET管理中的作用

 

本研究旨在评估miRNA作为一种新的检测方法，在GEP-NET中的作用。

 

生长抑素受体(SSTRs)在GEP-NET诊断和预后中发挥着重要作用。尽管大多数GEP-NET显示SSTRs过表达，但是约有30%的患者对PRRT无应答，其机制尚不清楚。微小核糖核酸（miRNAs）参与多种机制，包括细胞代谢和基因表达调控。miRNAs检测可能代表新的诊断、预后和预测工具，有助于NET管理中的决策制定。

 

18FDG-PET可作为一种预后标记物，尤其是在胰腺NET中。68Ga-PET最大标准摄取值（ SUVmax）代表SSTR表达情况，本研究对24例GEP-NET患者血浆中的小RNAs，进行二代基因测序（NGS）分析。并通过对66例GEP-NET患者的验证，发现miRNA与18FDG-PET、无进展生存期（PFS）和临床指标、包括68Ga-PET SUVmax，均密切相关。研究者通过结合免疫组化（IHC）和微小核糖核酸-原位杂交（miRNAs-ISH），在36个GEP-NET  福尔马林固定石蜡包埋样本中同时检测SSTR-2表达和核miRNA的表达。通过软件分析SSTR-2表达和胰腺NET亚组miRNA之间的初步相关性。并将miRNA模拟物转染到胰腺NET细胞系中，以评估miRNA对SSTR2表达的干扰。

 

研究结果显示，三种miRNA （Mir-A、B、C）标记物预测胰腺NET 18FDG/PET结果的AUC分别为0.8、0.8和0.95。与健康对照组相比，小肠NET和胰腺NET患者的Mir-A、B、C显著增加。Mir-B与68Ga-PET-SUVmax呈负相关(p<0.03)。IHC-miRNA-ISH的初步分析显示，在SSTR2(-)区域，67%的细胞细胞核呈Mir-B(+)，而在SSTR2(+)区域则为45%。Mir-B干扰了NT-3细胞株50%的SSTR-2表达。

 

综上，胰腺NET亚组的分析提示，3个miRNAs标记物与GEP-NET诊断、18FDG/PET状态和PFS相关。该标记物可能代表一种简单、快速和无创的新工具，提供诊断和预后信息。而Mir-B与PFS呈负相关，原因可能是Mir-B干扰了SSTR-2的表达，进而影响PRRT的疗效。

 

点评

 

GEP-NENs生物学特点的评估，除了增殖指数以及其他相关免疫组化和肿瘤标志物，分子影像也反映了肿瘤的分化程度以及预后，68Ga-DOTATATE 摄取程度反映了生长抑素受体表达水平，与肿瘤分化程度成负相关，提示预后较好，而18FDG PET/CT则反应葡萄糖代谢水平，与恶性程度成正相关，提示不良预后。临床中也不断的探索新的生物标志物，来辅助评估GEP-NENs的生物学特点或疗效判断，这个来自意大利的研究聚焦在miRNA，即microRNA，一类长度在20到24bp的非编码RNA，其表达水平在pNETs和siNETs中明显高于健康对照组，且与pNETs的18FDG结果正相关，与68Ga-SSA PET负相关，该研究认为，miRNA（mirB）干扰了50%的SSTR2的表达。这个调控机制可能会对SSA及PRRT治疗产生影响，期待科学家们进一步的研究结果。

 

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专家简介

 

于江媛

博士，北京大学肿瘤医院核医学科

2017年于Johns Hopkins Hospital 访学一年，主要研究方向为多模态多参数神经内分泌肿瘤显像，消化系统肿瘤PET/CT临床应用等。

 

社会任职：

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员

中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员