结直肠癌的基因型-表型关系复杂

　　分子分型不仅可鉴别疾病的生物学特征，而且对疾病预后和治疗效果有预测作用；通过综合分析其在特异性通路活化信号中的作用，还将有助于发现新的治疗靶点。近年来，结直肠癌分子分型研究取得了许多重要进展。

　　结直肠癌中不存在简单的基因型-表型关系。研究发现，BRAF V600突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者对达拉菲尼（Dabrafenib）+帕尼单抗（Panitumumab）+/-曲美替尼（Trametinib）的治疗效果显示出很大异质性。进一步研究发现，BRAF基因自身就有异质性，可分为很多不同亚型，Barras等研究显示BRAF亚型1和亚型2患者的总生存率差异很大。

　　Tejpar教授指出，在BRAF基因突变、KRAS基因突变与BRAF/KRAS双野生型基因之间，还存在很多其他基因表达形式，例如有研究检测到在BRAF基因突变与BRAF/KRAS双野生型基因之间存在着223种独立的不同基因表达。这提示，这三种不同的基因状态之间并不是截然分开的，而是存在过渡状态，相互之间有着一定的相关性和相似度。这就出现了一个新的肿瘤亚型——BRAF突变样（ BRAF-mutant-like），其在KRAS基因突变和所有野生型基因中所占比例分别为30%和13%。在Tejpar教授的研究数据中，BRAF突变样人群占结肠癌总人群的18%。

　　总之，结直肠癌基因型与表型之间的关系非常复杂，细胞背景、原始病变和环境等因素都起着重要作用。而且，关于基因型与临床之间相关性的数据，目前仍有待进一步研究。

　　结直肠癌最新分子分型及临床展望

　　结直肠癌是一种异质性疾病，以往有很多独立的组织机构应用基因表达谱来对其进行分型，但在方法学和患者队列上难以统一。结直肠癌分型联盟（CRCSC）是应用大数据建立亚型联合检测的范例，其基于多中心合作并分享研究数据。基于现有患者标本的收集和分析，已发现结直肠癌的4种独特生物学亚型：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4，每种亚型具有不同的分子学特征和通路特性，并表现出不同的临床特征。这4种亚型在不同部位结直肠癌中所占比例各有不同，例如CMS1更多见于右结肠癌，CMS2则更多见于左结肠癌和直肠癌。    亚型对判断患者预后具有重要价值。研究发现，CMS4患者的无复发生存率显著低于其他3种亚型患者，而CMS1患者的复发后生存率则显著高于其他3种亚型患者。

　　如何利用分子分型来指导临床用药是未来研究的重点。Tejpar教授在演讲中反复强调：患者是最终的“试管”，这意味着实验室结果需在临床上得以验证，才能真正转化为对患者有用的信息。FOCUS 4是一项是在结直肠癌患者中进行的多位点随机临床试验，根据分子特征对患者进行分类并予以不同的干预治疗。该试验于2013年开始，其结果可能帮助临床医生根据结直肠癌的分子分型来选择最佳治疗方案，实现个体化治疗。