南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授以《抗肿瘤血管治疗的现状和展望》为题作主题报告，宋教授系统性回顾了肺癌抗血管治疗发展历程，阐述了大分子、小分子抗血管生成药物治疗策略相关研究进展，并对未来抗血管生成药物在肺癌领域治疗策略探索方向进行展望。肿瘤瞭望对报告内容进行整理，以飨读者。
编者按：年终岁末，温故知新。由北京肿瘤防治研究会、中国老年保健协会、北京医爱公益基金、北京陈菊梅公益基金共同主办的“2024北京紫禁城肺癌年度会议暨第十六届肺癌多学科诊治进展研讨会”于2024年12月13-14日在北京顺利召开。
会上，南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授以《抗肿瘤血管治疗的现状和展望》为题作主题报告，宋教授系统性回顾了肺癌抗血管治疗发展历程，阐述了大分子、小分子抗血管生成药物治疗策略相关研究进展，并对未来抗血管生成药物在肺癌领域治疗策略探索方向进行展望。肿瘤瞭望对报告内容进行整理，以飨读者。
宋勇教授
宋勇教授
主任医师、博士生导师
南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科
中国药科大学南京天印山医院胸部肿瘤中心
南京大学呼吸病学研究所所长
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
《Translational Lung Cancer Research》杂志主编、《中华医学杂志》编委
PART1
肺癌抗血管治疗概述
抗血管治疗起源及机制探索
1971年Judah Folkman提出肿瘤生长依赖血管生成，诱导血管生成是恶性肿瘤的十大特征之一，它为肿瘤的发生发展提供了生长侵袭的微环境，并参与肿瘤发生发展的各个环节，抑制血管生成可作为治疗肿瘤策略之一。肿瘤新生血管机制多元，涵盖芽生血管生成、骨髓干细胞衍生的血管形成、血管模拟、血管套叠、肿瘤干细胞衍生的血管形成等多种形式，为抗血管治疗提供关键靶点。
发展历程
自20世纪70年代起，肺癌抗血管治疗理论萌芽，历经数十年，从基础理论探索至药物研发与临床应用，不断突破。血管内皮生长因子A（VEGFA）的发现、人源化VEGF单抗合成等关键节点不断推动其发展。
PART2
肺癌抗血管治疗药物分类及临床研究进展
大分子抗血管药物
一线联合化疗——可实现OS获益
ECOG 4599研究：一项Ⅲ期多中心临床研究，探索了贝伐珠单抗对比化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的有效性。结果显示，贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂组中位OS达14.2个月，优于对照组10.3个月。
BEYOND研究：探索了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案在亚裔或中国晚期非鳞NSCLC患者人群中的疗效，结果显示与单纯化疗组比较，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗组的mPFS明显延长，ORR明显提高，mOS明显延长。
一项恩度联合NP（长春瑞滨/顺铂）方案治疗晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究长期生存的随访结果显示，治疗组与对照组的ORR分别为35.4%和19.5%，mTTP分别为6.3和3.6个月，mOS分别为13.75和9.77个月，研究表明恩度联合NP方案对晚期NSCLC患者有良好的疗效和安全性。
REVEL研究对转移性NSCLC患者接受雷莫芦单抗联合多西他赛与多西他赛单药进行了比较评估，研究结果提示雷莫芦单抗联合化疗的安全性较好，患者生存获益较好。
一线联合靶向治疗——仅PFS获益
JO25567研究：一项随机、开放标签的II期临床研究，旨在比较厄洛替尼单药与厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC患者的安全性及有效性。研究结果显示联合组与单药组相比有更好的PFS和肿瘤反应率，但最终OS差异没有统计学意义。
NEJ026研究：比较了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示，联合组mPFS显著获益，达到研究主要终点，但两组的mOS差异仍无统计学意义。
一线联合免疫治疗——PD-L1高表达晚期NSCLC获益显著
对于PD-L1≥1%晚期NSCLC患者，WJOG10718L研究结果显示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%晚期NSCLC，ORR为64.1%，mPFS为15.9个月，整体疗效良好。
JVDF研究结果证明了在NSCLC队列中雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）人群较PD-L1低表达（TPS 1%-49%）人群疗效更佳，总体耐受性良好。
EGFR-TKI耐药后治疗——抗血管免疫联合四药方案展现生存获益
CheckMate 722与KeyNote 789两项研究结果均显示，EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗疗效有限，未能达到显著性获益。IMpower150研究评估了阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效。结果表明，ABCP方案相较于BCP方案，对于EGFR突变亚组TKI经治人群PFS有更显著的获益，OS有获益趋势。由此可见，抗血管生成药物免疫联合方案展现了生存获益的潜力，但仍需要大型前瞻III期研究的验证。
ORIENT-31研究：证实了信迪利单抗+贝伐珠单抗＋化疗对比化疗治疗TKI耐药后NSCLC，PFS有更显著获益。值得一提的是，在年龄≥65、男性、有吸烟史、肝转移、接受两线TKI治疗、T790M突变患者中，均可见PFS获益趋势。此外，信迪利单抗＋化疗对比化疗治疗TKI耐药后NSCLC，PFS仍显示显著获益。
免疫耐药后治疗——抗血管联合方案展现生存获益
MORPHEUS-Lung研究：旨在探索阿替利珠单抗和贝伐珠单抗±放疗对比多西他赛治疗检查点抑制剂经治的转移性NSCLC疗效及安全性。结果提示了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或可成为CPI经治的mNSCLC患者的潜在治疗选择。
对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，VARGADO研究、Takehiro Tozuka研究证实了抗血管联合化疗治疗既往ICI和含铂化疗经治、驱动基因阴性的转移性NSCLC的疗效和安全性。
双抗（含VEGF）进入临床实践——不同PD-L1表达水平，联合化疗均观察到抗肿瘤活性
HARMONi-2研究：一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，接受依沃西单抗单药治疗的患者的mPFS高达11.14个月，这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。
对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究评估了依沃西单抗单药或联合化疗在可切除NSCLC患者围术期治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，依沃西单抗联合化疗组的pCR率和MPR率在数值上较单药更高，在各亚组中均观察到积极的信号，包括不同临床分期、不同PD-L1表达水平。
此外，一项Ⅱ期临床试验（NCT05756972）中，PM8002与化疗联用，针对EGFR-TKI治疗失败的的晚期非小细胞肺癌患者，不论PD-L1表达，均观察到抗肿瘤活性，且PD-L1表达水平与缓解率正相关，安全性可控。基于这些结果，将在NSCLC患者中进行进一步的临床试验。
综上，宋勇教授总结道，大分子抗血管治疗领域，未来可在协同增效更优的联合方案方向不断深入探索。
小分子抗血管药物
多靶点小分子TKI在NSCLC探索
宋勇教授表示，早期探索性研究NSCLC获益并不明显，其中，LUME-Lung 1研究证实了尼达尼布联合多西他赛二线治疗NSCLC可延长总体患者中位PFS 0.7个月，特别是对肺腺癌患者有显著疗效，延长了肺腺癌患者的中位OS 2.3个月。即在相比单纯化疗，化疗联合尼达尼布具有更长的生存获益。VARGADO研究证实了尼达尼布联合化疗治疗既往ICI和含铂化疗经治、驱动基因阴性的转移性NSCLC的疗效和安全性。
国内研发和上市的小分子抗血管生成TKI在NSCLC的研究
阿帕替尼
2012年ASCO会议上公布的一项阿帕替尼对比安慰剂三线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅱ期随机对照研究（NCT01270386）结果显示，单药治疗组mPFS、ORR、DCR显著优于安慰剂组，且安全性可控。研究结果证明了阿帕替尼用于三线及以上治疗晚期非鳞NSCLC患者有较好的有效性和安全性。
一项旨在评价阿帕替尼用于一线治疗进展后晚期非鳞NSCLC的安全性和疗效的回顾性研究结果显示，与单纯化疗相比，阿帕替尼联合化疗PFS和OS获益更显著，且安全性可控，可成为此类患者潜在有效的治疗选择。
呋喹替尼
2016年WCLC大会上报告了一项呋喹替尼三线治疗晚期NSCLC的随机、双盲，多中心、安慰剂对照的Ⅱ期研究。研究结果显示呋喹替尼可显著延长既往重度治疗的非鳞NSCLC患者PFS，同时不良事件可防可控。
安罗替尼
ALTER0303研究：一项随机、双盲Ⅲ期临床研究，探索了安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效，研究结果显示，相比安慰剂，安罗替尼作为三线治疗药物改善了NSCLC患者PFS和OS。
2022年ESMO ASIA会议上公布了一项安罗替尼联合免疫二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性分析研究结果，结果表明安罗替尼联合免疫二线治疗NSCLC显示出良好的疗效，且安全可控。
SUNRISE研究：一项评估信迪利单抗联合安罗替尼对比以铂类为基础的化疗方案一线治疗转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性研究更新结果显示，信迪利单抗联合安罗替尼治疗初治转移性NSCLC，可表现出比化疗更持久的疗效获益，且安全性可控，或成为未来转移性NSCLC潜在一线治疗选择。
此外，小细胞肺癌领域，ETER701研究结果同样展现了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗在广泛期小细胞肺癌领域的显著疗效和可控的安全性，为此类患者带来了新的治疗选择。
综上，宋勇教授强调，目前一线联合抗血管TKI治疗尚缺乏真实世界研究证据，亟待未来深入探索。
PART3
肺癌抗血管治疗挑战与应对策略探索
宋勇教授表示，目前抗血管生成药物在肺癌领域临床实践仍存在诸多挑战，包括大分子和小分子药物选择、优势人群筛选及用药时机把握等。例如，目前EGFR阳性NSCLC一线“A+T”模式争议尚存，尽管联合一代TKI的PFS阳性结果获指南推荐，但大分子联合三代TKI研究结果仍存争议，小分子联合三代TKI一线治疗初显成效但需深入探究。
TKI缓慢进展治疗模式优化
CTONG-1803/ALTER-L001研究结果显示，对于既往接受过第一代或第二代TKIs治疗的患者，EGFR-TKI联合安罗替尼mPFS为9.1个月。既往接受第三代TKIs治疗的患者，EGFR-TKI联合安罗替尼PFS为10.4个月。由此可见，对EGFR-TKIs治疗后进展缓慢、局部进展或具有潜在疾病进展风险的NSCLC患者，安罗替尼联合EGFR-TKIs方案显示出显著疗效，且毒性可控。
多药联合方案的探索
BACH-NET研究结果显示，真实世界中，适合ABCP方案的EGFR-TKI耐药患者，mPFS仅5.7个月，mOS 16.2个月，生存获益不及IMpower150研究数据，强调ABCP模式安全性需积极管理。
“去化疗”探索
ALTER-L038研究结果显示贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGF-TKIs耐药的晚期EGFR突变NSCLC患者可获得显著OS获益，安全性良好。
EGFR-TKI耐药应对策略探索
ATTLAS研究首次在随机III期临床试验中证实了ABCP四联方案相比化疗在TKI治疗失败后的EGFR或ALK突变的NSCLC患者有更多临床获益。
免疫治疗耐药应对策略探索
目前克服免疫耐药仍然是晚期NSCLC的重大挑战，多项抗血管治疗研究正在探索中。未来应聚焦改善OS、挖掘疗效预测生物标志物及创新联合治疗模式的探索。
最后，宋勇教授总结道，抗血管治疗在肺癌领域的发展，已逐渐从辅助治疗手段提升至关键治疗选择，已被纳入肺癌的全程管理。其中，PD(L)1/VEGF双抗开启了肺癌治疗新格局，小分子抗血管TKI临床地位与日俱增。期待未来随着抗血管治疗创新药物及联合策略的深入探索，不断改善肺癌精准治疗格局，造福肺癌患者。
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