编者按：乱花渐欲迷人眼，浅草才能没马蹄。这一派繁荣、生机盎然的景象，与后CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）时代极为相似。如果这是一场与患者共赴千里的生命之旅，你会选择哪条行进路线，你会如何做好旅行攻略？后CDK4/6i时代还没有较为公认的治疗标准，新型药物层出不穷，不同药物之间的选择应该如何进行衡量？本次2024年SABCS大会有很多研究数据浮出水面，福建省肿瘤医院刘健教授对此类人群的个体化精准治疗决策带来了更多思考。

 

 

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺分子亚型，约占总体的70%。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i+ET）极大改善了HR+/HERE2-晚期乳腺癌患者预后，使其无进展生存期PFS突破2年，总生存期可达5年以上^[1]。在CDK4/6i+ET进展后，众多新型治疗也如雨后春笋般涌现。2024年有几项可圈可点的研究代表了几个备受关注的后线治疗“赛道”。在PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）靶向治疗方面，CAPItello291研究入组患者中有69%接受过CDK4/6i，PI3K抑制剂卡匹色替可改善全人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.6）和AKT通路变异人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50）的PFS^[2-3]，但目前获批用于AKT通路变异（任意携带PIK3CA、AKT1突变或PTEN缺失）患者。

 

在内分泌治疗方面，今年ASCO报道的postMONARCH研究，是首个CDK4/6i“跨线治疗/再挑战”获得阳性结果的3期临床试验，对于初始CDK4/6i+AI晚期治疗或CDK4/6i+ET辅助治疗失败的患者，接受阿贝西利+氟维司群可相较单药氟维司群显著降低PFS事件风险（HR 0.73），但CDK4/6i再挑战的PFS长度有限，仅为6.0个月（研究者评估）^[4]。此外，Elacestrant等新型雌激素受体下调剂（SERD）也是新的治疗选择，主要用于携带ESR1突变患者。

 

虽然CDK4/6i+ET进展后针对内分泌信号通路的治疗能取得一定的疗效，但从CDK4/6i耐药后的基因突变信号通路来看，单独抑制某种基因突变还不能最大化的控制疾病，ORR范围20%左右，整体中位PFS不超过10个月^[5]。

 

令人欣喜的是，近年来新型抗体偶联药物（ADC）也取得了较大突破。2024年ASCO报道的DESTINY-Breast 06（DB-06）研究获得较长的PFS（13.2个月）。该研究入组了经CDK4/6i和内分泌治疗但未接受过化疗的HER2低表达（IHC 1+，IHC2+且ISH-）和超低表达（IHC 0~1+）的晚期乳腺癌患者，接受T-DXd治疗的患者中位PFS相较化疗组延长1倍，PFS事件风险显著降低36%（HR 0.62）；而且HER2低表达（13.2 vs 5.1个月，HR 0.62）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月，HR 0.78）患者的获益一致；OS尚未成熟，但已表现出获益趋势（HR 0.81）^[6]。

 

从上述研究来看，CDK4/6i后时代有非常丰富的治疗选择，能够为患者带来延续生命的希望。不同研究入组患者基线特征有所差异，但从DB-04、DB-06研究来看，新型ADC T-DXd能快速获得56%的客观缓解，长达10-13个月的中位疾病控制时间，是目前CDK4/6i失败后治疗方案中的优选。

 

△不同CDK4/6i后治疗方案的临床试验（非头对头比较，请谨慎解读）

 

 

DB-06研究长达13.2个月的中位PFS确实非常抢眼。2024年SABCS大会进一步对DB-06研究中CDK4/6i+ET耐药的人群进行疗效分析^[7]，结果显示：至内分泌治疗进展（TTP）＜6个月（14.0 vs 6.5个月；HR 0.38）、6—12个月（13.2 vs 6.9个月；HR 0.69）、＞12个月（12.9 vs 8.2个月；HR 0.67）的患者均有一致的T-DXd治疗获益；TTP＜6个月（67.7%vs 25.4%）、6—12个月（60.0%vs 28.8%）、＞12个月（59.5%vs 33.1%）的ORR也都显著高于化疗组；根据ESO-ESMO耐药标准评估的原发耐药和继发耐药患者均有一致的T-DXd治疗获益。这些数据表明T-DXd在不同耐药模式人群中均有很好的治疗效果，支持其更早地应用HR+晚期乳腺癌患者。

 

△DB-06研究：不同内分泌进展时间亚组患者的PFS和ORR

 

尽管目前CDK4/6i+ET进展后的首选治疗尚缺乏标准，但当前的循证医学证据以及SABCS的最新研究进展，可为此类患者的精准治疗和个体化决策带来如下思考。

 

首先，对于既往CDK4/6i+ET进展快、疗效差的患者，此类大多为原发耐药和难治性肿瘤，2023年的ESMO指南建议即已建议优选ADC^[8]，因为ADC能够达到化疗相当的快速控制肿瘤效果。此次DB-06研究的数据进一步验证了这一理念，T-DXd对快进展（＜6个月，6—12个月）患者不仅有高达67.7%和60%的ORR，而且PFS也长达14.0个月和13.2个月。此次SABCS大会上报道的一项研究^[9]，对CDK4/6i快进展（RP）和一般进展（TP）患者进行基因组学分析发现，快进展患者的TP53突变具有显著性富集（P＜0.05）；在通路分析中，快进展患者的MAPK/MAP2K（64%）或NOTCH（20%）相关基因的变异率更高。这些生物学信息提示快速进展人群的治疗会更加复杂，需要新型ADC这样强效的药物。

 

针对CDK4/6i+ET进展后的耐药突变十分复杂，几种信号通路激活可同时发生。DB-04研究曾探索性分析不同耐药突变的影响作用。在HER2低表达、HR+晚期乳腺癌患者中，无论其肿瘤内在亚型如何、是否存在ESR1、PIK3CA突变以及CDK4/6i耐药标志物，T-DXd的ORR均优于化疗^[10]。这些数据表明T-DXd能够克服CDK4/6i进展后复杂的耐药突变影响。期待未来DB-06研究的分子生物标志探索分析，提供更多参考信息。

 

△DB-04研究按照生物标志物分层分析的ORR

 

对于其它内分泌靶向药物，只有特定的小部分患者有较长的PFS。卡匹色替获批用于携带任意PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，这次SABCS大会报道的一项研究^[11]对携带AKT1突变的转移性乳腺癌进行了基因组和转录组分析，结果显示AKT1等位基因不平衡和/或克隆性优势的AKT1突变患者接受卡匹色替治疗的PFS较好（13.8个月），但无等位基因不平衡的患者的中位PFS仅为3.19个月（HR 8.798），提示并不是所有的AKT1信号通路发生异常都能获得长生存。Elacestrant目前批准用于携带ESR1突变的患者，本次SABCS大会同样报道了一项针对EMERALD研究ctDNA检测ESR1突变频率的分层分析^[12]，结果显示ESR1等位基因频率（VAF）高（8.6 vs 1.9个月，HR 0.51）或低（9.1 vs 1.9个月，HR 0.36）的患者均有一致获益，但需注意该分析是针对内分泌治疗敏感或继发性耐药患者（内分泌治疗时间＞12个月），而且PFS也仅有9个月的获益，总体人群中Elacestrant组的PFS也才3.8个月。

 

因此，从上述探索分析可见，CDK4/6i进展后的耐药突变十分复杂，而T-DXd的疗效基本不受影响；内分泌靶向治疗总体上在特定突变的高选择人群中有PFS获益。此外，还需要考虑药物的可及性，T-DXd已经被纳入最新的国家医保目录，包括HER2+和HER2低表达相关适应症，而新型的PAM通路抑制剂以及新型的SERD刚刚或尚未进入国内临床实践。综合来看，支持T-DXd作为后CDK4/6i时代的优选方案。

 

 

从DB-06研究来看，T-DXd在某种程度上能有效克服内分泌耐药，能够进一步延长患者的“生命线”。但临床中患者的情况千差万别，而且CDK4/6i和内分泌耐药模式复杂，我们还需进一步探索新的治疗模式。DESTINY-Breast 08（DB-08）研究初步探索了T-DXd联合化疗、内分泌治疗的模式。

 

△DB-08研究设计

 

DB-08是一项两阶段、多队列1/2期研究，入组接受过≤1线ET+靶向治疗（CDK4/6i、mTORi或PI3Ki）的HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+且ISH-）晚期乳腺癌患者，在T-DXd基础上分别联合卡培他滨、卡匹色替、阿那曲唑、氟维司群等不同队列。去年SABCS大会报道了后2个队列的数据^[13]显示，T-DXd+阿那曲唑的ORR为70%，中位PFS为13.4个月；T-DXd+氟维司群的ORR为40%，中位PFS未达到（中位随访8.5个月），且安全性良好，与T-DXd单药治疗基本相当。今年SABCS大会进一步报道了前2个队列的结果^[14]。T-DXd+卡培他滨和T-DXd+卡匹色替的ORR均为60%，中位PFS分别为13.4个月和9.0个月，≥3级不良事件发生率分别为55.0%和67.5%。

 

△DB-08研究PAM通路突变和非突变患者的疗效

 

从DB-08研究已经报道的4个队列数据来看，T-DXd联合化疗、内分泌治疗均可获得13个月以上的PFS，提示联合其它机制的模式也是一种选择，而联合PI3Ki的PFS在数值上略短（9.0个月），表明在使用ADC联合PAM通路抑制剂时，可能仍需考虑PAM通路靶点的变异情况，探寻两条信号通路的关系以及筛选出其中的优势获益人群。期待未来有更多关于ADC联合治疗逆转内分泌耐药的研究探索，包括联合免疫治疗、新型内分泌治疗等，为患者带来更加强效的治疗方案，进一步延长患者生存期。

 

综上所述，后CDK4/6i时代尚无治疗标准，但已涌现了众多治疗策略。传统化疗及CDK4/6i跨线治疗略有“力不从心”；基于生物标志物选择的精准靶向治疗、新型SERD、新型ADC有较为突出的疗效获益表现。但需注意CDK4/6i+ET治疗进展后的耐药模式、耐药突变等情况非常复杂，单独针对某个靶点的靶向治疗或新型SERD获益人群较为有限，且PFS也总体未能突破1年；而T-DXd在原发或继发耐药、快进展或慢进展人群中均有一致疗效，而且常见的分子信号通路激活或耐药突变不影响疗效，总体PFS达13个月左右。基于当前的循证医学证据，临床应当将T-DXd这类新型ADC作为CDK4/6i进展后的首选治疗。

 

 

参考文献

 

[1]Guo X，Zhou Y，Zhang K，et al.First-line CDK4/6 inhibitor-based combinations for HR+/HER2-advanced breast cancer:A Bayesian network meta-analysis.J Evid Based Med.2024;17(1):106-118.doi:10.1111/jebm.12571

 

[2]Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131

 

[3]Rugo HS，et al.Capivasertib and fulvestrant(F)for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):second progression-free survival(PFS2)and time to first subsequent chemotherapy(TFSC)in the CAPItello-291 trial.2024 ESMO BC.183MO.

 

[4]Kevin Kalinsky，et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+，HER2-advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy:Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.2024 ASCO abstract LBA1001.

 

[5]Mittal A，Molto Valiente C，Tamimi F，et al.Filling the Gap after CDK4/6 Inhibitors:Novel Endocrine and Biologic Treatment Options for Metastatic Hormone Receptor Positive Breast Cancer.Cancers(Basel).2023;15(7):2015.Published 2023 Mar 28.doi:10.3390/cancers15072015

 

[6]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.Published online September 15，2024.doi:10.1056/NEJMoa2407086

 

[7]Aditya Bardia，et al.Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physicians choice of chemotherapy(TPC)by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy:additional analysis from DESTINY-Breast06.SABCS 2024;LB1-04

 

[8]https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/er-positive-her2-negative-breast-cancer

 

[9]Clifton K，et al.Genomic comparison of rapid vs.typical progressors on CDK4/6 inhibitor treatment in advanced breast cancer.SABCS 2024;P1-01-24

 

[10]Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low，hormone receptor-positive(HR+)unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.ASCO 2023;PD-1020

 

[11]Pearson A，et al.Predicting response to capivasertib in AKT1 mutant advanced breast cancer.SABCS 2024;P1-01-19

 

[12]Aditya Bardia，et al.Elacestrant vs SOC in ER+，HER2-advanced or metastatic breast cancer(mBC)with ESR1-mutated tumors:ESR1 allelic frequencies and clinical activity from the phase 3 EMERALD trial.SABCS 2024;P1-01-25

 

[13]Komal Jhaveri，Fabrice Andréet al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+advanced/metastatic breast cancer:a Phase 1b，open-label，multicenter，dose-expansion study(DESTINY-Breast08).2023 SABCS Abstract RF02-03.

 

[14]Komal Jhaveri，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in combination with capecitabine or capivasertib in patients with HER2-low metastatic breast cancer:a Phase 1b，multicenter，open-label study(DESTINY-Breast08).SABCS 2024;P3-09-17

 

 

2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了激动人心的飞跃。“凡是过往，皆为序章”，ADC领域会创新不止，逐光勇进，成为历史上最耀眼的明珠

 

2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域开花结果。

 

 

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