双靶和双免均已成为BRAF突变晚期黑色素瘤的一线治疗标准，究竟哪个先上前线是目前临床热议的问题。SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，去年ESMO大会公布的初步结果显示，双靶诱导后双免再序贯双靶的短期疗效（mPFS）更有优势。然而，今年ESMO大会公布的主要终点OS结果显示，双免序贯双靶及双靶诱导后双免再序贯双靶的2年和3年OS率均高于双靶序贯双免。
编者按：双靶和双免均已成为BRAF突变晚期黑色素瘤的一线治疗标准，究竟哪个先上前线是目前临床热议的问题。SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，去年ESMO大会公布的初步结果显示，双靶诱导后双免再序贯双靶的短期疗效（mPFS）更有优势。然而，今年ESMO大会公布的主要终点OS结果显示，双免序贯双靶及双靶诱导后双免再序贯双靶的2年和3年OS率均高于双靶序贯双免。
研究简介
LBA40 - SECOMBIT: the best sequential approach with combo immunotherapy [ipilimumab (I) /nivolumab (N)] and combo target therapy [encorafenib (E)/binimetinib (B)] in patients with BRAF mutated metastatic melanoma. A phase II randomized study.
SECOMBIT：BRAF突变转移性黑色素瘤患者联合免疫治疗[伊匹木单抗（I）/纳武利尤单抗（N）]和联合靶向治疗[encorafenib（E）/binimetinib（B）]的最佳序贯方案：一项2期随机研究
背景：靶向治疗（BRAF和MEK抑制剂）和免疫检查点抑制剂（抗CTLA4、抗PD-1）一线治疗改善了BRAF-V600转移性黑色素瘤患者的预后。靶向治疗显示了较高的缓解率，这可能会随着时间的推移而受到限制；而l+N组合与相对较低但持久的缓解率相关。最佳治疗顺序仍然是一个悬而未决的问题。此外，既往模型支持短期靶向治疗转换为I+N治疗以获得最佳疗效，可能具有临床优势。为了研究最佳的顺序策略，我们开展了SECOMBIT研究：一项随机化的三臂2期研究（NCTO2631447）。
方法：从2016年11月至2019年5月，在9个国家的37个中心招募251名未经治疗的转移性BRAFV60O突变黑色素瘤患者。患者被随机分为A组：E+B直至PD，然后l+N直到PD；B组：I+N直至PD，然后E+B直到PD；C组：E+B持续8周，然后I+N直到PD，然后E+B直至PD。治疗方案为：靶向治疗-E 450mg p.o.od + B 45mg p.o.bid；免疫治疗- I 3 mg/kg+N1 mg/kg Q3wx4周期，然后N 3 mg/kg Q2w。研究的主要终点是OS。次要终点包括总PFS（TPFS）、2年和3年生存率、最佳总体缓解率、缓解持续时间、生物标志物评估。
结果：每一组至少有30名患者在24个月时存活，达到了研究的主要终点。采用反向Kaplan-Meier法估计的中位随访时间为32.2个月（IQR=27.9-41.6）。所有治疗组均未达到中位OS。A组的2年和3年OS率分别为65%和54%，B组分别为73%和62%，C组分别为69%和60%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%，B组分别为65%和53%，C组分别为57%和54%。
结论：在B组和C组中，2年和3年的OS和PFS率显示出更好的趋势。继续收集数据，以提供关于三种治疗组合长期效益的更多信息。生物标志物分析正在进行中。
专家点评
这项研究是针对转移性BRAFV600突变的黑色素瘤患者，探索双免疫治疗和双靶向治疗联合的最佳序贯治疗顺序的临床研究。研究主要分成3组：A组是先EB双靶，进展后在换用NI双免；B组相反，先NI双免，进展后再后换用EB双靶；C组则是“三明治”模式，先EB诱导治疗，并序贯NI双免，进展后给予EB再治疗。
去年公布的初步结果表明，A组EB双靶进展后序贯NI双免以及C组“三明治”模式有较好的近期优势，A、B、C三组的有效率分别分别为82.6%、45.1%和78.3%，PFS分别为15.8m、7.2m和11.4m。
然而，该研究的主要终点是OS，从今年ESMO大会公布的结果可以看到，A组双靶序贯免疫的短期疗效优势并没有转化为远期OS获益，其2年OS率（65% vs 73%）和3年OS率（54% vs 62%）均低于B组双免序贯双靶，而C组三明治模式的2年OS率（69%）和3年OS率（60%）也相较A组更明显。因此，从长远的OS获益来看，“双免-双靶”或者“双靶-双免-双靶”似乎更有利，当然我们最终还需要参照最终的中位OS结果。预期将来可能会更多采用双靶诱导或者优先双免治疗的策略。
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