张俊萍教授：ALK+NSCLC患者初诊时约25%的患者存在脑转移，NSCLC治疗过程中，2年内发生脑转移概率约50%，克唑替尼治疗一年后41.4%的患者会出现脑转移。因此，脑转移是影响晚期NSCLC生存的重要危险因素，对于有明显症状脑转移患者若不进行干预，生存期不超半年。既往对脑转移的治疗包括放疗和采用甘露醇、甘油果糖等脱水治疗，尽管能缓解症状，但对肿瘤控制不佳。脑水肿严重的患者进行放疗则有可能进一步加重病情，因此对于伴有颅内转移的患者通常依从性较差，无法坚持治疗。

一代ALK抑制剂克唑替尼由于对颅内转移控制较差，二代ALK抑制剂的研发终点关注了这一缺陷，塞瑞替尼等二代ALK抑制剂入脑浓度高，对颅内转移灶起效快、疗效确切。我个人在临床应用中，对于无症状脑转移的患者，为避免出现颅内转移后控制不佳，会提前应用二代ALK抑制剂，能很大程度的改善患者生存预后。

张俊萍教授：既往研究大多将脑转移患者排除在外，或仅纳入经治疗稳定的脑转移患者，随着对疾病的深入认识和药物的优化设计，临床研究入组人群也愈发接近临床实际情况。塞瑞替尼凭借其对ALK靶点的高亲和力、高血脑屏障透过率、低IC50值等药代动力学特征，在ASCEND-7研究中成功挑战了有症状、进展期脑转移。

对于基线不同的临床研究难以直接比较，但是网络meta分析等研究可得出间接比较结果，有一定的参考价值。

塞瑞替尼对颅内疗效确切。在ASCEND-2研究中，尽管基线脑转移患者中20%有症状，但颅内DCR达到80%，75.2%的患者颅内病灶有所减小。在ASCEND-5研究中，纳入的均为经化疗或克唑替尼治疗后的患者，其中57%存在脑转移，这部分脑转移患者中15%有症状，在有症状、进展期脑转移患者中，总体颅内ORR达35%。ASCEND-7研究则专门针对有症状、进展期脑转移和脑膜转移的患者，设置了5个亚组，其中脑膜转移是目前最为难治的临床难题，这类患者放疗效果不佳。从ASCEND-7的研究结果显示，无论既往是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗，塞瑞替尼都能有效控制病灶，尤其对脑膜转移的患者也能达到20%左右的客观缓解率。基于ASCEND系列研究结果，塞瑞替尼也已获批一线治疗并有医保慈善政策支持，在目前真实的临床应用中也观察到了良好的疗效。

图1. ASCEND系列研究中脑转移及脑膜转移入组比例及疗效

钟殿胜教授：塞瑞替尼作为首个上市的二代ALK抑制剂，早先用于ALK+NSCLC患者克唑替尼耐药后的二线治疗。在ASCEND-4一线治疗研究中，塞瑞替尼750mg空腹剂量治疗组PFS 达16.6个月，完胜化疗组，从而确立了塞瑞替尼一线治疗地位，在无脑转移患者的亚组分析中，塞瑞替尼治疗组中位PFS更可达26个月。

塞瑞替尼750mg空腹剂量研究中不良反应发生率较高，其中消化道副作用，包括腹泻、恶心、呕吐等发生率可达2/3以上，3/4级不良反应约10%，此外还有肝功能损伤，导致塞瑞替尼应用后减量、中断或治疗延迟比例较高，达2/3以上。而2019年ESMO会议上公布的ASCEND-4亚洲人群数据显示，中位PFS可达26个月，但80%的患者因不良反应导致剂量调整、治疗中断或延迟。

在此背景下，ASCEND-8研究应运而生。ASCEND-8研究中三组比较（450mg低脂随餐、600mg低脂随餐和750mg空腹）结果显示，450mg随餐组消化道症状减轻明显，恶心、呕吐、腹泻发病率明显下降至50%以下，3/4级不良反应明显降低，甚至无发生。因此，450mg随餐方式减量、减毒、不减效，疗效甚至更优。2019年ESMO会议公布的450mg组随访时间超25个月，中位PFS仍未到达。中国获批塞瑞替尼450mg随餐剂量也正是基于ASCEND-8研究的结果。

而在2020年ESMO会议上公布的ASCEND-8最新数据显示，塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。450mg随餐组中位随访时间长达38个月，而中位PFS仍未达到；3年PFS率高达58.9%，3年OS率高达93.1%，3年DOR率搞到68.2%，续写了长生存的奇迹。

图2. ASCEND-8研究PFS数据

钟殿胜教授：ASCEND-8研究设计及结果对后续研究及临床应用极具启示意义。

首先，ASCEND-8研究表明了塞瑞替尼从750mg空腹调整至450mg随餐剂量后，达到了减量减毒但不减效的目的，尤其是3/4级不良反应下降非常明显。减量后患者依从性增加，因不良反应导致治疗中断、减量或停药的情况明显减少，患者治疗连续性增加，疗效因而得到提升，450mg组中位PFS超25个月仍未到达。

其次，ASCEND-8研究也提示我们最大耐受剂量并不一定是最佳治疗剂量。同时，亚洲人群和西方人群的最佳治疗剂量也可能存在差异。亚洲人群对药物的敏感性更高，减量之后疗效亚洲人群疗效数据更优。

钟殿胜教授：目前国内可及的ALK抑制剂有一代克唑替尼、二代塞瑞替尼和阿来替尼，均获批一线治疗，同期二代药物恩莎替尼也即将上市，将获批二线和克唑替尼耐药后的治疗。

ALK+晚期NSCLC的一线治疗如何选择？首先，二代ALK抑制剂无论是塞瑞替尼还是阿来替尼，相对于一代克唑替尼的优势都非常明显，不仅对ALK通路作用强度更高，并且血脑屏障透过率高，能克服克唑替尼治疗后常见的脑转移进展。因此，一线优选二代药物。ASCEND-4和ASCEND-8研究中塞瑞替尼一线治疗获得了非常好的疗效，尤其是ASCEND-8研究结果更为理想，目前阿来替尼的ALEX研究PFS达34.8个月。但这两个二代药物间目前尚无头对头的比较数据，直接比较结果绝对值不可行。其次，二代ALK抑制剂各有优势，在临床应用中应从不良反应、脑转移疗效等各方面进行考量。医保政策的覆盖度也会对最终的治疗起到影响。临床实践中，合理应用ALK抑制剂能令患者获得长期生存，使ALK通路真正成为“钻石通路”。