褚倩教授：在临床实践中，有症状脑转移患者起病通常表现为头晕头痛、呕吐、肢体活动障碍、甚至于癫痫发作等等，少数患者以视力障碍、视野缺损以及语言功能障碍为主要临床表现。在NSCLC整个疾病治疗过程中，约有50%以上的患者在疾病的不同阶段会发展出现脑转移。

邬麟教授：大约有25%NSCLC患者在初诊治疗时即存在脑转移，尤其是合并有驱动基因突变阳性（如EGFR、ALK等）的患者。根据临床上有无症状，脑转移分成“无症状脑转移”和“有症状脑转移”。目前对于这部分脑转移患者，治疗方法多种多样。若无驱动基因突变，需采用传统的放疗和化疗以及免疫治疗；若有驱动基因突变，则优先给予TKI靶向治疗。然而实际上不同的靶向药物对脑转移治疗的疗效是不尽相同的，有的对脑转移效果好，有的对脑转移持续应答时间不长。整体而言，在ALK这条通路上，ALK+NSCLC患者最容易发生脑转移，使用一代TKI克唑替尼治疗后，由于需要克服血脑屏障，接近50%患者在疾病进展时表现为脑转移，是当前临床需要亟待解决的关键问题。随着新型ALK靶向药的成功研制，这部分脑转移患者疗效有了大大提高。

邬麟教授：由于有症状进展期的脑转移患者和脑膜转移人群预后显著更差，经常被临床研究排除在外。而以ASCEND-7研究为例，其入组基线均为脑/脑膜转移患者。在这个研究中，若脑转移患者经过放疗后病灶稳定且不再长大进展是不被纳入的，纳入的患者均为经过放疗后脑转移病灶再次长大进展的；其次，患者未经过放疗，初始脑转移发生时即处于不稳定状态包括有症状的脑转移患者也均被纳入此研究中。那么这个研究的设计是要回答一个问题：以塞瑞替尼为代表的二代ALK-TKI能否对这部分活动性脑转移患者产生疗效？针对这类特殊人群，专门设计了ASCEND -7，这个研究证实了小分子靶向药可以有效控制有症状脑转移患者的临床症状，避免了早期放疗带来的一系列不良反应如认知功能障碍等，这个研究对有症状脑转移ALK+NSCLC患者来说是非常有意义的。

褚倩教授：临床实践中，能够解决临床“痛点”的研究才是最好的研究，一般临床研究纳入的均为无症状脑转移患者。塞瑞替尼特殊点在于其一系列ASCEND研究中均纳入了不同比例有症状的脑转移患者：ASCEND-2、ASCEND-4、ASCEND-5中分别有20%、60%、15%有症状、进展期脑转移患者，而ASCEND -7中入组的全为有症状、进展期脑转移患者。

以ASCEND -7研究为例，它是目前唯一一个探索有症状进展期脑转移或脑膜转移的临床研究，共分为5组来探索塞瑞替尼（空腹750 mg/天）疗效和安全性。由于5组研究入组患者基线全然不同，所以将他们作为5个单臂研究的结果来解读。

• 第1组-后线：既往使用过ALKi；既往接受过脑部放疗，但放疗未控制住的患者，这组患者接受塞瑞替尼治疗后中位PFS为7.2个月，中位OS为24个月。

• 第2组-后线：既往使用过ALKi；既往未接受过脑部放疗的患者，这组患者接受塞瑞替尼治疗后全身疾病控制率高达82.5%，整个颅内疾病控制率高达85%。

• 第3组：从未使用过ALKi；既往接受过脑部放疗，但放疗后脑部病灶未控制住的患者，这组患者接受塞瑞替尼治疗后全身疾病控制率达到66.7%，整个颅内疾病控制率高达75%。

• 第4组：从未使用过ALKi；既往未接受过脑部放疗的患者，这组患者接受塞瑞替尼治疗后全身疾病控制率和客观缓解率分别达到70.5%和59.1%，整个颅内疾病控制率高达75%。

• 第5组：纳入的患者全为脑膜转移患者，88.9%的患者既往经过克唑替尼治疗后进展，经塞瑞替尼治疗后患者中位PFS达到5.2个月，中位OS达到7.2个月。作为唯一拥有脑膜转移治疗数据的ALKi，塞瑞替尼疗效显著！引用吴一龙教授在ESMO上对此研究进行点评：对脑膜转移能够达到20%的疗效，是一个惊艳结果！未来对于初始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者，可考虑将塞瑞替尼作为首选治疗！

因此，基于ASECND-7研究中塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC脑转移患者中的突出疗效，《泛亚ESMO晚期非小细胞肺癌指南》针对脑转移及脑膜转移患者建议：（1）驱动基因（EGFR/ALK）阳性、无症状脑转移的病人，推荐首选TKI而推迟放疗；（2）初诊即有脑转移的患者，可以考虑一线使用ALK抑制剂，推荐使用塞瑞替尼或阿来替尼；（3）脑膜转移的病人可选择血脑屏障透过率较高的二代TKI。

褚倩教授：脑膜转移在胸部肿瘤专科中相对比较常见，临床上可分为无症状脑膜转移和有症状脑膜转移，无症状脑膜转移病人大多数是在常规随访复查过程中在头颅MRI上观察到脑膜有强化灶，进一步完善腰椎穿刺提示脑脊液中可找见癌细胞；有症状脑膜转移病人临床症状突出表现为显著头痛，伴有呕吐，完善体格检查时提示有明显的脑膜刺激征，完善头颅MRI提示软脑膜强化，完善腰椎穿刺同样提示脑脊液中可找见癌细胞。脑膜转移在临床上每个月都能遇见，它在整个脑转移患者中占比相对较低，个人感觉约为5%。

邬麟教授：脑膜转移是目前治疗的一个难点。脑膜转移患者的生存预后差，传统化疗手段下，脑膜转移患者的中位OS仅1-3个月。既往治疗脑膜转移主要依靠全脑放疗、化疗及鞘内注射药物（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷），但这些手段仅能改善患者症状，并未能延长患者生存。随着可透过血脑屏障的小分子靶向药物的研发，给这类脑/脑膜转移患者带来大大的生存获益。ASECND-7研究中第5组纳入的全为脑膜转移患者，经塞瑞替尼治疗后患者中位PFS达到5.2个月，中位OS超过7个月，这使得脑膜转移患者看到了新的曙光！

褚倩教授：既往研究发现放疗的应用对不同ALKi的疗效会产生不同的影响。阿来替尼相关临床研究数据显示脑转移患者进行脑放疗后使用阿来替尼的颅内疗效下降40%，而塞瑞替尼相关研究结果显示放疗的使用不影响塞瑞替尼的颅内疗效。“ALK之母”ALICE SHAW认为，阿来替尼经放疗组的ORR大幅度下降，可能是因为未经放疗组的患者的整体疾病负荷更低。

邬麟教授：对脑转移而言，药物疗效取决于两方面：一为脑脊液浓度（CSF），二为半数有效浓度（IC50），二者比值（CSF/IC50）反映了药物对颅内肿瘤相对杀伤活性。二代抑制剂塞瑞替尼CSF/IC50为3，阿来替尼CSF/IC50为1.4，一代抑制剂克唑替尼仅为0.03，可以看到塞瑞替尼和阿来替尼CSF/IC50是非常理想的，这种理想表示其对脑/脑膜转移有较好的控制作用。目前来看，对脑转移的治疗活性是二代ALK-TKI的重要特征，ASCEND-1一线治疗初治无脑转移患者中仅22%的患者在进展时发生脑转移以及ASCEND-5多线治疗基线无脑转移人群中仅15%在进展时发生脑转移，远远低于克唑替尼治疗1年后，超过40%的患者在进展时发生脑转移。综上二代ALK-TKI能够延缓脑转移发生的时间，对于脑转移的预防保护作用显而易见。

刘震天教授：克唑替尼耐药后脑转移是最常见的转移部位之一，肺内、肝、骨也是临床中常见的转移部位。

邬麟教授：在ASCEND系列研究中，以ASCEND-1研究为例，克唑替尼进展时，不同转移灶的分布比例大约为：脑转移60.1%，肺转移68.1%，肝转移41.7%，骨转移42.3%。一项美国真实世界研究显示，在克唑替尼耐药后，塞瑞替尼对肝转移有效率ORR高达63.6%，骨转移有效率高达74.1%，脑转移有效率高达70%。该研究通过真实世界的数据证实了塞瑞替尼对不同转移灶均有很好的疗效。

邬麟教授：2019年ESMO年会上公布了ASCEND-4研究亚洲人群的数据：独立第三方评估得到塞瑞替尼750mg在全人群的中位PFS为16.6个月，而在亚洲组患者中，塞瑞替尼较化疗显著延长中位PFS至26.3个月。FDA在对塞瑞替尼的药物评价中指出，塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度较非亚洲人群高10%，可能导致亚洲人群疗效更优。ASCEND-8研究结果发现：塞瑞替尼剂量降至450mg随餐服用时，其随访时间超过25个月，中位PFS仍未达到。相对于750mg空腹，塞瑞替尼450mg随餐做到了减量增效更安全。ASCEND-8亚洲人群的疗效数据即将在2020年ESMO公布，届时其惊人的PFS率和OS率也将展现在大家眼前，期待其成为亚洲人群更好的选择！

刘震天教授：既往研究显示塞瑞替尼750mg空腹服用为ALK+NSCLC患者带来较好疗效，但塞瑞替尼750mg空腹给药最为明显的副作用是胃肠道不良反应，导致患者不能耐受。ASCEND-4研究中全人群的中位PFS为16.6个月，而在亚洲人群中位PFS高达26.3个月，同样的给药方式给亚洲人群带来更高的生存获益。ASCEND-8中探讨了450mg随餐服用治疗模式，结果发现450mg随餐组患者不良反应减少、耐受性增高；目前其随访时间超过25个月，中位PFS仍未达到。因此，我们可以大胆的猜测450mg随餐中位PFS会远远超过ASCEND-4研究亚洲人群的26.3个月。

褚倩教授：ASCEND-4研究中ITT全人群的中位PFS为16.6个月，而在亚洲人群中位PFS显著延长近10个月，我们可以明显看到人种差异导致药代动力学的差别，因此，塞瑞替尼或许是对于东方人特殊的礼物！

邬麟教授：ASCEND-8中对塞瑞替尼剂量进行了探索，其随访时间已超过25个月，但中位PFS仍未达到，期待其后期PFS和OS数据的公布。ASCEND-1以及ASCEND-5研究显示克唑替尼耐药后，塞瑞替尼对不同部位转移灶的疗效均超过60%，期待塞瑞替尼450mg随餐一线治疗对不同部位转移灶（肝、脑、骨等）优于或接近750mg空腹治疗疗效。450mg随餐组使患者的不良反应减少、耐受性增高、疗效增加，对亚洲人群而言是一个非常好的一线选择！