编者按：二代ALK抑制剂塞瑞替尼凭借其高靶点亲和力和血脑屏障透过率，在 ASCEND系列临床研究及临床实践中均证实了良好的疗效，随着450mg随餐剂量的调整，安全性得到提升，临床应用更为广泛。今年5月，二代ALK抑制剂塞瑞替尼已获批一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，在临床实践应用中，塞瑞替尼的疗效如何呢？《肿瘤瞭望》编辑邀请到广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授、深圳市人民医院杨林教授和海南省人民医院陈锋夏教授，为读者评述塞瑞替尼的临床应用。更为令人期待的是，今年ESMO 会议即将公布更新的塞瑞替尼生存数据，让我们一起翘首以待。
左起：于起涛教授、杨林教授、陈锋夏教授
1. 2017年ESMO会议中PROFILE 1014研究作者提出“好药先用”的理念，二代ALK抑制剂一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效如何？
于起涛教授：从PFS角度来看，二代ALK抑制剂一线治疗给患者带来了生存获益。ALEX研究中阿来替尼一线治疗经独立评审委员会评估的PFS达25.7个月， ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐组一线治疗的PFS随访已超过25个月仍未到达。ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg空腹方式一线治疗的PFS为16.6个月。因此二代抑制剂在一线治疗中能够拥有较长的获胜获益。
杨林教授：ALK突变被称为“黄金突变”，在临床试验和临床实践中，二代ALK抑制剂无论是塞瑞替尼还是阿来替尼，应用于一线都能看到切实的生存获益。
2. 塞瑞替尼对ALK靶点亲和力最强，这一特点为其带来了哪些优势？在真实世界研究中，塞瑞替尼对不同转移灶的疗效如何？
陈锋夏教授：塞瑞替尼对肝、骨、脑等不同转移灶疗效均较好。一项美国真实世界研究结果显示，克唑替尼耐药后二线用塞瑞替尼，对肝转移ORR达63.6%，骨转移ORR达70%，脑转移达70%。塞瑞替尼450mg随餐疗效更优于750mg空腹方式，ORR 可达80%。
杨林教授：从药物作用机制来看，靶点亲和力越强，药物疗效越好。这一点在一代ALK抑制剂耐药后出现的肝、骨、肺进展的患者中应用塞瑞替尼治疗后都能看到其良好的控制率。
3. 塞瑞替尼对ALK靶点亲和力强，但以750mg空腹作为试验剂量的ASCEND系列研究中，疗效似乎没有达到预期，您认为是何原因导致的呢？
陈锋夏教授：主要有三方面因素导致塞瑞替尼750mg剂量疗效不如预期。第一，750mg剂量胃肠道副作用较严重，80%患者剂量调整或中断/延迟，11%的患者因不能耐受终止治疗，影响了治疗依从性和整体疗效。第二，ASCEND后线治疗研究中，入组患者基线情况较差、耐受性较差。第三，ASCEND系列研究中在750mg剂量下纳入了有症状脑转移，这类患者疗效和预后均较无症状患者差，影响研究结果。
于起涛教授：临床试验结果分析时，要关注研究入组条件。ASCEND前期研究中，纳入了多线治疗患者，基线情况较差，给研究结果带来了挑战。例如，ASCEND-2研究中，接受二线及以上化疗后的患者总数接近60%，并且在基线脑转移患者中，存在20%有症状脑转移。在ASCEND-5研究中， 一线化疗患者88%，二线化疗患者11%，57%为脑转移患者，其中15%基线有症状。因此，ASCEND系列研究的入排标准较为宽泛，接近真实世界，可能影响了最终疗效。
杨林教授：临床试验的筛选标准及对照标准均影响研究结果，早期ALK抑制剂临床研究对照的标准治疗是化疗，目前多和一代ALK抑制剂做对比。
有两点需要强调。第一，对于ALK突变患者，治疗首选为ALK抑制剂，前提是进行基因检测。第二，建议好药先用，疗效优且副作用小的药物应尝试在肿瘤负荷较小、疾病进展未到终末期的时候应用，以发挥最大效益。
4. ASCEND-7研究专门针对有症状、进展期脑转移及脑膜转移患者，塞瑞替尼750mg空腹剂量下在不同基线亚组中都看到了不错的疗效，您如何看待ASCEND-7研究结果？这样的研究设计是否更贴近真实临床情况？
于起涛教授：2019年ESMO会议中对ASCEND-7研究的评价为：在ASCEND-7研究前没有专门针对有症状、进展期脑转移的ALK抑制剂研究，该研究证实了塞瑞替尼作为二代ALK抑制剂治疗脑/脑膜转移的疗效，在脑放疗前使用塞瑞替尼治疗有症状、进展期脑转移，可延缓放疗及其潜在的长期副作用。塞瑞替尼450mg随餐口服耐受性较750mg空腹更佳，疗效结果值得期待。
ASCEND-7研究入组均为有症状、进展期转移患者，同时纳入了18例脑膜转移患者，其中88.9%的患者既往接受过克唑治疗。5个亚组基线全然不同，可当作单臂研究结果来解读。
ASCEND-7研究第1组为既往有脑部放疗，经ALK抑制剂治疗的患者，塞瑞替尼治疗后全身ORR达35.7%，颅内ORR为26.2%，颅内DCR为71.4%，可测量脑转移患者颅内ORR为39.3%。
第2组为既往无脑部放疗，经ALK抑制剂治疗的患者中，全身ORR达30.0%，颅内ORR为20.0%，颅内DCR为85%，可测量脑转移患者颅内ORR为27.6%。
第3组为既往有脑部放疗，无ALK抑制剂治疗史的患者，经塞瑞替尼治疗后，全身疗效ORR可达50%，颅内ORR为16.7%，可测量脑转移患者的颅内ORR为28.6%。无论是全身、颅内或可测量脑转移的颅内DCR均能达到70%左右，其中可测量脑转移颅内DCR甚至可达85.7%。
第4组为既往无脑部放疗和ALK抑制剂的患者，采用塞瑞替尼治疗后，疗效更佳，总体ORR可达59.1%，颅内ORR达40.9%，可测量 颅内ORR达51.5%。
陈锋夏教授：对于脑膜转移患者预后通常较差，传统治疗OS仅3个月。ASCEND-7研究第5组脑膜转移患者中，塞瑞替尼治疗中位PFS仍能达到5.2个月，OS达7.2个月。塞瑞替尼对脑膜转移能达到20%的疗效是一个惊艳结果。因此，在泛亚ESMO晚期NSCLC指南中，对ALK阳性、无症状脑转移的患者，推荐首选TKI而推迟放疗。在初诊既有脑转移的患者中，可以考虑一线使用ALK抑制剂，推荐使用塞瑞替尼或阿来替尼。脑膜转移的病人可选择血脑屏障透过率较高的二代药物。
图2. ASCEND-7研究脑转移/脑膜转移组疗效
5. 如何看待ASCEND-8研究对于塞瑞替尼剂量和用药方式调整的探索？新的给药方式和剂量调整会带来怎样的改变？根据您的临床用药经验来看，ASCEND-8研究结果是否与您的临床体验相一致？
杨林教授：由于在研究中，塞瑞替尼750mg剂量耐受性较差，使得疗效不令人满意。ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐服用对比750mg空腹方式，21天后观察到两者生物等效性相同。塞瑞替尼调整剂量后，降低了胃肠道刺激，提高了药物耐受性，并且随餐给药促使胆盐分泌，增加了药物吸收。因此，450mg随餐组的相对剂量强度接近100%，安全性的提升，带来了治疗依从性的提高。临床实践中，也观察到类似的效应。
6. 2018年ESMO会议以来，多个ALK抑制剂间接比较的真实世界研究出炉，结合临床经验，您如何评价塞瑞替尼450mg、750mg两个不同剂量下的疗效？
于起涛教授：一项研究间接比较了塞瑞替尼750mg空腹和阿来替尼的一线治疗疗效，结果显示，两者较克唑替尼均能显著延长PFS，疗效相近。塞瑞替尼450mg一线治疗的疗效与阿来替尼极为接近， HR比值进一步提升达到0.99。另一项研究则比较塞瑞替尼450mg与阿来替尼疗效的网络meta分析，结果显示塞瑞替尼450mg与阿来替尼疗效无明显差异，且均优于克唑替尼。
7. 对亚洲或中国患者来说，塞瑞替尼会带来更好的疗效吗？FDA评价塞瑞替尼疗效时，提到亚洲人群中塞瑞替尼的血药浓度比欧美人群高10%左右，这是否能印证其在亚洲人群中有更好的疗效？
陈锋夏教授：ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg全人群PFS为16.6个月，而亚洲人群为26.3个月。因此，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效会比高加索人群更好，其原因可能是亚洲人的稳态血药浓度比非亚裔人群高10%。临床实践中，观察到450mg不良反应更小，ASCEND-8研究中450mg组的PFS随访超过25个月仍未到达，期待这一结果的公布。
杨林教授：不同人种、不同药物代谢机制的差异可能是导致疗效的差别的原因之一。塞瑞替尼在亚洲人群中的血药浓度较高，带来了更优的疗效，更深层次的原因则需进一步探索。
8. 结合台湾人群的真实世界数据，您认为塞瑞替尼450mg随餐是否会呈现出同750mg空腹方式同样的疗效趋势呢？
于起涛教授：相信会有同样的疗效趋势。亚洲人群中ALK融合突变亚型、突变位点和融合位点可能有别于欧美人群，导致最终疗效的差异。
9. 塞瑞替尼2018年10月国内上市，2020年5月已获批一线治疗。在临床应用中，塞瑞替尼的具体疗效如何？
陈锋夏教授：塞瑞替尼作为一个极具潜力的药物，随着国内获批剂量为450mg随餐服用，相信患者依从性更加，临床实践中将会更好地体会到该药物的疗效。
杨林教授：不同靶向药物各具特点，塞瑞替尼一线应用能为患者带来生存获益，尤其是对有症状、进展期脑转移和脑膜转移患者来说，塞瑞替尼独具特色，能提供延迟放疗的时间窗。临床中有遇到克唑替尼后出现严重水肿副作用的患者，换用塞瑞替尼450mg后水肿等现象明显的到改善，颅内灶也得到控制。目前塞瑞替尼已获批一线治疗适应症，随着临床应用的普及，会积累更多的应用经验。
于起涛教授：临床应用中，体会到塞瑞替尼450mg随餐方式毒副反应可控，疗效也相当出色，明显优于一代克唑替尼。
10. 塞瑞替尼2020年5月底获批全线适应症，入选一线治疗。今年ESMO会议即将公布塞瑞替尼亚洲人群数据，请您展望一下塞瑞替尼450mg在亚洲人群中的疗效结果。
陈锋夏教授：临床实践中观察到塞瑞替尼450mg安全有效，但是实践应用病例数尚少，还未形成统计结果，期待会议中最终生存数据的揭示，塞瑞替尼能为患者带来更长久的生存获益。
于起涛教授：对塞瑞替尼450mg临床研究生存数据充满期待，很可能会再创新高。
2021年3月1日全新的医保政策落地，塞瑞替尼全线（一线+后线）进入医保，每日治疗单价进一步下降32%，可更大程度的缓解ALK阳性NSCLC患者长期治疗的经济压力，期待塞瑞替尼能够造福更多中国ALK阳性NSCLC患者。
广西抗癌协会 肿瘤免疫治疗专业委员会 主任委员
中国抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）神经肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会 癌症康复与姑息治疗专业委员会 委员
中华医学会 肿瘤学会肺癌专业委员会 委员
广西抗癌协会 肿瘤标志物专业委员会 副主任委员
广西抗癌协会 肿瘤分子医学专业委员会 副主任委员
广西抗癌协会 肺癌专业委员会 副主任委员
《中国癌症防治杂志》编委
暨南大学第二临床医学院、深圳市人民医院
胸外科副主任，主任医师、硕士生导师
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主任委员
广东省医师协会胸外科分会副主任委员
广东省医疗行业协会胸外科管理分会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会副会长
深圳市抗癌协会副理事长
深圳市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
海南省人民医院
胸外科主任、主任医师
中华医学会胸心外科分会委员
中国医师协会胸外科分会常委
中国医师协会胸外科分会肺癌专业委员会委员
海南医学会胸心血管外科专业委员会主任委员
海南省医师协会胸外科分会会长
海南省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
海南省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
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