左起：吴宏成教授、陈俊教授、薛圣留教授

ASCEND-4研究是全球多中心、随机、对照III期临床研究，国内由吴一龙教授牵头，研究比较了一线塞瑞替尼和化疗对IIIB/IV期ALK阳性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，塞瑞替尼（750mg空腹/日）较化疗显著延长了PFS（ 16.6个月 vs 8.1个月）、降低疾病进展风险达45%。亚裔人群独具优势，独立的数据委员会评估的PFS达26.3个月。因此，塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效确切。

图1. ASCEND-4研究总体人群和亚洲人群疗效

ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg剂量胃肠道AE高发。在ASCEND-8研究中，探索了不同剂量和给药方式（750mg空腹、450mg随餐和600mg随餐）的药代动力学、疗效和安全性差异。研究结果显示，450mg随餐服用药代动力学参数与750mg空腹相似，同时安全性大为改善，胃肠道AE明显减轻，疗效有所增加。

总结来说，塞瑞替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC疗效好、剂量已优化，能令患者得到生存获益。在临床实践中，塞瑞替尼450mg一线应用还可积累更多的数据支持。

图2. ASCEND-8研究结果

陈俊教授：这是两项极具意义并可能在未来改变临床实践的探索性研究。在EGFR阳性患者治疗领域，已有越来越多的研究证实，采用EGFR-TKI治疗联合局部治疗手段，包括立体定向消融放射治疗（SABR）、射频、手术等，可提高生存预后。ASCO一项研究中，对EGFR阳性患者联合使用EGFR-TKI和立体定向放疗较单用EGFR-TKI延长了PFS和OS，证实了TKI联合局部治疗的可行性。

ALK通路中类似研究较少，但也能看到异曲同工的疗效。既往晚期ALK阳性患者应用ALK-TKI进展后，可根据进展模式选择后续治疗手段，对寡进展采取局部治疗的手段，对全面进展患者换用二三代药物或其他治疗药物。临床实践中，ALK阳性患者一线应用ALK-TKI的同时加用立体定向放疗等局部治疗手段，能观察到生存获益。

今年ASCO会议中，一项II期研究在ALK阳性晚期NSCLC中探讨了塞瑞替尼750mg空腹服用6-8周诱导治疗后联合局部转移灶SABR处理的疗效和安全性。结果显示，该联合方案对局部病灶的DCR达到100%，并获得长生存期。更重要的是联合方案的安全性和耐受性良好，安全性分析显示没有明显的3级及以上放射相关毒性发生。SABR可以根据局部复发情况，反复给予治疗，耐受较好。研究中放疗和塞瑞替尼剂量都可尝试进一步改善和优化。

另一项BRIGHTSTAR研究在ALK阳性晚期NSCLC中探讨了布加替尼诱导8周治疗后联合局部治疗的疗效和安全性。在入组的19例患者中，16例有3个及以上转移灶。研究结果显示，联合方案的ORR达到95%，DCR达到100%，3/4级毒性反应可控。

因此，这两项研究提示，ALK-TKI联合局部治疗可提高肿瘤控制率，联合SABR治疗手段安全、可控。

薛圣留教授：NSCLC的治疗过程中约50%的患者会出现脑转移，驱动基因阳性患者发生脑转移风险更高。脑膜转移患者的预后最差，不接受治疗的情况下患者生存时间大多不超过3个月。

ALK阳性脑转移NSCLC的治疗首选ALK抑制剂。一代克唑替尼血脑屏障通透性较低，克唑替尼治疗后多在1-2年内发生耐药，出现脑转移。二代ALK抑制剂塞瑞替尼的血脑屏障通透性强于克唑替尼，ASCEND-1/2/4/5等系列研究证实，塞瑞替尼对初治及经治脑转移患者均有优异的疗效。

ASCEND-7是首个专门针对ALK阳性有症状、进展期脑转移和脑膜转移的前瞻性临床研究，2019ESMO公布结果后为ALK阳性脑转移的临床治疗带来了极大的信心。

ASCEND-7研究设计主要有以下三个特点：

1. 根据既往脑部放疗和ALK抑制剂治疗情况分为5组，组1：既往接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗；组2：未接受过脑放疗，但经ALK抑制剂治疗后；组3：接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗；组4：未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗。

2. 第5组单独进行了脑膜转移患者亚组分析。

3. 纳入的患者均为有症状、进展期脑转移患者，在既往研究中，这部分患者多被排除在外。

图3. ASCEND-7研究设计

研究结果有以下三大特点：

1. 对ALK阳性脑转移疗效卓越，ORR可达30%-60%。对既往未接受过ALK抑制剂的患者（第3、4组），无论是否接受过脑部放疗，总体ORR分别都能达到50.0%和59.1%。4组患者总体DCR均能达到66.7%-82.5%，全部患者颅内DCR可高达71.4%-85%。

2. 塞瑞替尼对脑膜转移患者的ORR可达20%，结果惊艳，未来对于一开始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者，可考虑将塞瑞替尼作为治疗首选。

图5. ASCEND-7研究结果

3. ASCEND-7研究中塞瑞替尼为750mg空腹剂量，ASCEND-8研究显示，450mg随餐服用组药代动力学参数与750mg空腹组相似，且安全性可控，胃肠道AE明显减轻，疗效更具优势。目前中国获批剂量为450mg随餐，未来真实世界研究或临床实践中，对脑转移、脑膜转移患者一线应用塞瑞替尼450mg随餐剂量的疗效值得进一步探讨。

专家简介

吴宏成教授

医学硕士 主任医师

宁波市医疗中心李惠利医院呼吸内科主任

宁波大学附属李惠利医院PCCM 科主任

宁波市呼吸病学会主任委员

现代实用医学杂志编委

浙江省呼吸病学会委员

浙江省呼吸医师协会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

浙江省支气管镜联盟副主席

2016年获宁波市首届优秀医师奖

2018年授予宁波市卫生名医

专家简介

陈俊教授

宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗中心主任

主任医师 硕士研究生导师

宁波市医学会肿瘤放疗专委会副主委

省抗癌协会化疗专业委员会青年副主委

省医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员

省医学会肿瘤分会营养学组副组长

省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

省放疗质控专家组及医疗事故鉴定委员会成员

中国医药教育协会肺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青委

中国肿瘤防治联盟肺癌专委会委员

《肿瘤学杂志》《现代实用医学杂志》编委

专家简介

?薛圣留教授

温州医科大学附属第一医院放化疗科 副主任医师

中国抗癌协会脑胶质瘤专委会脑转移瘤学组委员

中国医师协会放射外科专委会青委委员

浙江省医学会肿瘤营养与治疗学委员会委员

浙江省数理学会精准诊疗专委会委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会委员

浙江省抗癌协会青年理事会理事

浙江省抗癌协会化疗专委会青委委员

浙江省抗癌协会放射治疗专委会青委委员

浙江省温州市抗癌协会乳腺癌专委会委员