编者按：脑/脑膜转移是ALK阳性晚期NSCLC患者的“噩梦”，出现脑/脑膜转移症状的患者不仅生活质量受到影响，也面临着治疗手段有限、预后差的现状。可喜的是，二代ALK抑制剂塞瑞替尼ASCEND-7研究结果为我们打开了崭新的局面，作为目前唯一一个挑战了有症状、进展期脑转移的ALK抑制剂，塞瑞替尼获得了令人惊艳的成绩。小编特邀请到复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授、上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授、苏北人民医院肿瘤研究所所长汪步海教授为我们解答临床脑/脑膜转移治疗的相关疑问，并揭示ASCEND研究的重要意义。
临床中如何及时发现脑转移？
储天晴教授：首先，脑转移患者可能出现例如头痛、恶心、呕吐，甚至走路不稳、视物模糊等症状。其次，通过头颅MRI等影像学例行检查可发现脑转移病灶。有些难度高的患者通过创伤性检查：脑脊液病理学检测、手术等明确为脑转移。
有症状、进展期脑转移患者出现的概率？
汪步海教授：脑转移在初诊时发生率约10%-20%。随着治疗手段、治疗疗效的增加，患者生存时间逐渐延长，在治疗过程中出现脑转移的概率增加，比例可超过40%。
王佳蕾教授：对于初诊肺癌患者，头颅增强MRI识别脑转移病灶的敏感度较高，大约有15%-20%的患者有脑转移。随着肺癌治疗疗效的提升和患者生存期的延长，尤其是存在EGFR、ALK、ROS1等敏感突变的肺癌患者，在治疗病程中约有40%-50%的患者会出现脑转移。
对于有症状脑转移，临床采取什么治疗措施？
王佳蕾教授：脑转移患者的治疗由系统性治疗和局部治疗两部分组成。驱动基因阳性、有症状的脑转移患者，可选择TKI治疗，将局部放疗、SRS等治疗置后，无症状患者中，驱动基因阳性患者首选TKI治疗，驱动基因阴性患者可采取例如化疗联合抗血管生成药物、化疗联合免疫治疗，或单用免疫治疗。
对于有脑转移症状的患者，需要放疗科会诊，根据肿瘤负荷和有无症状，决定放疗局部处理的时机，如果脑转移负荷较低且无症状，可能会先行两个疗程系统治疗观察疗效后决定放疗时机，以减少放疗对脑部的损害。
塞瑞替尼是目前唯一挑战了有症状、进展性脑转移的ALK 抑制剂，ASCEND-7研究中纳入的均为有症状、进展期脑转移，既往ASCEND-2/4/5研究中也有不同比例的有症状、进展期脑转移患者入组，您认为这样的研究设计对临床有什么样的意义？
王佳蕾教授：以往大多数临床研究都将脑转移排除在外，或仅限无症状或经治疗后处于稳定期的脑转移患者入组。但是，在临床实践中，有症状、进展期脑转移是急需解决的难题，ASCEND系列研究的结果解答了对于这部分患者的治疗困惑，即对于有症状、进展期脑转移的ALK阳性晚期NSCLC，尤其是脑膜转移患者，二代ALK抑制剂塞瑞替尼治疗有效。
储天晴教授：ASCEND系列研究均不同程度地纳入了有症状、进展期脑转移患者，其中ASCEND-7研究为专门针对有症状、进展期的脑转移和脑膜转移患者设计的研究，在4组脑转移患者中，塞瑞替尼治疗均能达到70%-85%的颅内DCR疗效，实属不易。
临床中如何诊断脑膜转移？
储天晴教授：脑膜转移和脑转移有类似的症状，但头痛症状可能更为明显。头颅增强MRI可识别脑膜转移和脑实质转移。具体诊断脑膜转移的标准主要有以下几点：① 有明确的癌症病史；② 临床上有新近出现的神经系统症状和体征；③ 典型的CT、MRI影像学表现；④ 脑脊液细胞学检查阳性。凡是有肿瘤病史及脑部新发症状的患者有典型影像表现或脑脊液病理学的即可确诊。
脑膜转移患者如何治疗？
汪步海教授：脑膜转移的预后疗效较脑实质转移更差，既往一些治疗药物对脑膜转移的疗效不佳，ASCEND-7研究结果显示塞瑞替尼治疗脑膜转移具有良好的疗效。对于症状严重的患者，出于尽快控制症状的考虑，可选择全脑放疗，及内科激素加脱水药物的常规治疗。
ASCEND-7研究中第1-4组研究的是有症状、进展期的脑转移患者，第5组为脑膜转移患者，您认为这项研究意义体现在哪些方面？
王佳蕾教授：ASCEND-7研究最主要的意义就在于其挑战了临床治疗中高难度的有症状脑转移和脑膜转移。尽管入组病例数不多，但呈现了比较理想的疗效结果。
塞瑞替尼对脑转移组的疗效特征主要有两点。一是塞瑞替尼治疗既往未使用过ALK抑制剂的脑转移疗效优于使用过ALK抑制剂的患者。二是塞瑞替尼的疗效不受放疗影响，脑转移患者很可能经历了一代ALK抑制剂治疗和放疗，对于这部分患者，塞瑞替尼仍具有较好的疗效。
既往脑膜转移的研究多为回顾性分析或个案报道，ASCEND-7研究中，脑膜转移组（第5组）的DCR高达66.7%，ORR为16.7%，中位PFS为5.2个月，中位OS达7.2个月，正如吴一龙教授所述，能够达到接近20%的ORR疗效是非常惊艳的。
对于ALK阳性脑转移患者，您如何看待ALK抑制剂和放疗的关系？
汪步海教授：既往认为放疗能打开血脑屏障，在EGFR突变患者的治疗应用中，放疗和EGFR-TKI有协同作用。但在ALK阳性脑转移患者中，观察到放疗与未放疗患者接受ALK抑制剂的疗效差异，对于阿来替尼，接受与未接受放疗的患者CORR分别为35.8%和58.5%，反观塞瑞替尼，放疗对其疗效无影响，不同的药物作用机理是导致这种差异的可能原因，未来进一步的临床研究会揭示各类联合治疗的疗效数据。
CSF/IC50（脑脊液浓度/半抑制浓度）提示脑转移疗效的临床意义如何？
王佳蕾教授：CSF/IC50非常有意义。IC50体现的是ALK抑制剂的亲和力，塞瑞替尼的IC50值仅为0.15nM，低于一代克唑替尼、二代阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼，甚至三代劳拉替尼，是所有ALK抑制剂中最低的。血脑屏障中的外排转运蛋白——P-糖蛋白可将克唑替尼等药物外排泵出，影响其对脑转移病灶的疗效。药物CSF浓度高、IC50值低，意味着CSF/IC50值愈高，对脑转移疗效愈好，不同药物间CSF/IC50值不尽相同，因此，对脑转移疗效各不相同。塞瑞替尼的CSF/IC50值高，ASCEND系列也证实了塞瑞替尼对脑转移，尤其是有症状、进展期脑转移具有很好的疗效。
克唑替尼进展患者，除脑转移外，还有哪些高发的转移部位？塞瑞替尼对这些转移病灶的疗效如何？
储天晴教授：在靶向药物与肿瘤细胞的持久战中，随着患者生存时间的延长，转移多见。除脑转移外，肝、骨、肾上腺等部位远处转移都是导致疾病进展的原因，且治疗较为棘手。寡病灶转移可采用介入治疗、放疗等手段，对于多发转移，塞瑞替尼等TKI为主要治疗手段。真实世界研究数据显示塞瑞替尼对这些部位也具有不错的疗效。
汪步海教授：ALK阳性患者在克唑替尼治疗耐药后，常见全身多发转移，塞瑞替尼对脑转移以外的其他病灶疗效也非常不错。
塞瑞替尼在亚洲人群中的血药浓度比欧美人群高10%，您认为ALK抑制剂在亚洲人群和欧美人群中的疗效是否有差异？原因是什么？
王佳蕾教授：ASCEND-4研究中，塞瑞替尼在亚裔人群中的疗效数据较好，同样，阿来替尼亚洲人群的ALESIA研究疗效数据似比ALEX研究更好。造成这种差异的原因可能是多方面的，包括不同人种间基因、药代动力学、耐药机制、治疗时长等因素的影响。
储天晴教授：亚洲人群的体表面积相对较小，同样剂量下的药物分布可能和欧美人群存在差异。此外，由人种、基因特征导致的代谢差异也是影响血药浓度和疗效的可能因素。
ASCEND-7研究中塞瑞替尼剂量为750mg，ASCEND-8研究中剂量调整至450mg随餐，你认为在亚洲人群中是否会有更好的疗效？
汪步海教授：ASCEND-8研究中，塞瑞替尼的用药剂量及方式均做了调整，研究中450mg随餐剂量组的中位PFS目前还未达到，随访时间已超25个月。
塞瑞替尼随餐应用时，胆汁酸分泌使药物更易被溶解吸收，从而增加了血药浓度和疗效。同时450mg较750mg剂量有所减少，亚洲人群体表面积小于欧美人群，同样剂量下耐受剂量可能稍低，450mg的毒副作用较750mg剂量明显减轻。因此，ASCEND-8研究的结果显示，450mg随餐的疗效优于750mg空腹组，期待最终结果的公布。
一项美国的真实世界研究显示，一代ALK抑制剂耐药后，塞瑞替尼二线治疗肝、骨、脑转移的疗效都很好，您认为塞瑞替尼450mg剂量下对各脏器转移灶的疗效如何？
王佳蕾教授：ASCEND-8研究的药代动力学参数显示，450mg剂量塞瑞替尼与750mg相比，AUC和Cmax等PK参数类似，但是胃肠道副反应明显低于750mg剂量，患者依从性更高。因此，750mg空腹剂量下达到的疗效，450mg随餐剂量完全可以达到，甚至更好。
储天晴教授：ASCEND-8研究证实了三组剂量下，450mg随餐组疗效可比且不良反应减少、耐受性增高、生存获益更多。塞瑞替尼IC50低、脑部病灶控制率高，450mg剂量调整进一步改善了其耐受性，疗效值得期待。
汪步海教授：塞瑞替尼450mg剂量血药浓度不低于750mg剂量，同时副作用减轻，因此，对脑转移和其他部位转移病灶都可能达到良好的控制。
小结
塞瑞替尼通过ASCEND系列研究证实了塞瑞替尼在有症状、进展期脑转移患者中的优秀疗效，也同时奠定了塞瑞替尼在脑转移患者治疗中独一无二的地位。同时由于塞瑞替尼剂量从750mg降到450mg，从空腹服用调整为随餐服用，腹泻、恶心、呕吐发生率降低的同时，肝功能、心脏毒性、间质性肺炎等难以处理的不良反应仍然是所有ALK抑制剂中表现最优的。
喜讯
2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一线治疗，给ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。
专家简介
王佳蕾教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
胸组专科主任，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
擅长肺癌，食管癌等胸部肿瘤的内科治疗
主要研究方向为胸部恶性肿瘤的基础和临床研究
主持国家自然科学基金、卫生部重大课题、上海市科委、上海市卫计委等多项课题
以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇
专家简介
储天晴教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师
博士，硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
CSCO抗血管靶向委员会委员
CSCO肺癌学组青年委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业青年委员会委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
上海市医学会科普专委会委员
世界华人肿瘤医师协会委员
专家简介
汪步海教授
主任医师，医学博士，硕士生导师
苏北人民医院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究联盟（IASLC）成员
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）成员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会青年委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员
江苏省核学会肿瘤放射治疗委员会副主任委员
江苏省生物医学工程学会医学物理专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省医院管理协会肿瘤医院分会委员
扬州市化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
扬州市放射肿瘤治疗学专业委员会副主任委员
江苏省“333”工程培养对象
扬州市医学领军人才
德国莱比锡大学医院和弗莱堡大学肿瘤中心访问学者
发表核心期刊论文及SCI收录论文30余篇
京公网安备 11010502033352号