编者按：塞瑞替尼是第二代口服小分子ALK靶向药物，目前已在国内获批上市并进入医保。ASCEND系列大型临床研究证实，塞瑞替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC，无论是在二线还是一线，都能为患者带来生存获益。《肿瘤瞭望》有幸邀请到了四川大学华西医院的王可教授，为我们介绍塞瑞替尼带来的临床治疗策略的改变。
《肿瘤瞭望》：第一代ALK抑制剂的耐药问题受到临床广泛关注，当患者发生一代克唑替尼耐药后，会选择新一代ALK抑制剂或化疗作为后线治疗方案，请您介绍下第二代ALK抑制剂塞瑞替尼作为二线选择的临床试验依据。
王教授：针对ALK突变，在新一代ALK抑制剂问世之前，可选择的药物只有克唑替尼。但由于克唑替尼在脑脊液中的浓度较低，因此治疗后往往在10个月～1年左右的时间，患者可能出现颅内进展而致疾病加重，颅内进展后通常采用头部放疗来进行相应的治疗。塞瑞替尼的上市，为这些可能发生颅内进展的患者提供了新的治疗选择。
在ASCEND-1的塞瑞替尼I期临床试验中，纳入了94例脑转移患者，回顾性分析中位颅内病灶的应答时间为6.1（95%CI，5.1-30.1）周，与全部入组患者的全身病灶应答时间一致。对既往接受过ALK抑制剂治疗的患者，颅内病灶控制率（IDCR）仍达65.3%（95%CI，53.5-76.0），中位应答持续时间（DOR）为6.9个月；对具有可测量的颅内病灶且既往接受过ALK抑制剂治疗的患者进行分析，IDCR达60.7%（95%CI，40.6-78.5），DOR为11.1个月。基于这些结果，提示塞瑞替尼为既往使用克唑替尼后出现颅内进展的患者提供了很好的治疗选择。
ASCEND-1研究结果
来源：LancetOncol.2016Apr;17(4):452-463.
在ASCEND-5的塞瑞替尼二线研究中，患者一线采用克唑替尼、二线塞瑞替尼对比化疗，塞瑞替尼组与化疗组相比中位PFS显著改善（5.4Vs1.6月，HR=0.49，P<0.0001），塞瑞替尼显著降低了疾病进展风险。在总生存方面，数据截止时两治疗组的OS基本相同。在ASCEND-5研究中可以看到，纳入的颅内转移患者应用塞瑞替尼后也取得了非常好的疗效。
ASCEND-5研究结果
来源：LancetOncol.2017Jul;18(7):874-886.
法国的一项真实世界研究中，针对一线使用克唑替尼耐药后的患者，在二线治疗中选择不同的治疗手段，如最佳支持治疗、二代ALK抑制剂、二代ALK抑制剂以外的其他治疗，在二代ALK抑制剂组中采用塞瑞替尼治疗的比例最多，这组患者的OS可达89.6个月，这一结果则提示：后线使用塞瑞替尼能给患者带来明显的生存获益，使ALK融合阳性NSCLC呈现出慢病化的状态，患者能得到长期生存。
法国真实世界研究结果
来源：Oncotarget.2017Mar28;8(13):21903-21917.
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼在国外上市的适应证已扩大到ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，请您介绍一下其所基于的临床试验。
王教授：塞瑞替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC是基于ASCEND-4全球、多中心、III期临床试验结果。研究中按1:1的比例随机分为塞瑞替尼一线治疗组和传统含铂双药化疗组，研究结果显示：一线塞瑞替尼较化疗能使疾病进展风险降低45%，显著延长PFS（16.6vs.8.1月，HR=0.55，P<0.00001）。同时，对比传统化疗，塞瑞替尼的不良反应也明显减少。值得注意的是，塞瑞替尼对于颅内病灶的控制率在一线治疗中可达70%以上，临床获益达到86.4%，颅内的中位持续时间也接近了16.6个月。因此，不论是全身的病灶还是颅内病灶，塞瑞替尼都能很好的控制。
ASCEND-4研究结果：
BIRC评估PFS（左）；BIRC评估基线脑转移患者PFS（右）
来源：Lancet.2017Mar4;389(10072):917-929.
《肿瘤瞭望》：晚期患者的维持治疗时间较长，受治疗依从性影响大，靶向治疗的临床研究中有相当一部分患者因胃肠道不良事件而退出治疗，那么塞瑞替尼在减少不良事件、提高依从性方面有哪些探索和改进？
王教授：既往在ASCEND-1及ASCEND-5等临床试验中，塞瑞替尼采用的剂量为750mg空腹口服，这一剂量的胃肠道不良事件发生率比较高，所以很多患者不能完全耐受。在ASCEND-8临床研究中，探索性地比较了450mg随餐服用和750mg空腹服用在血药浓度和不良反应方面的差异，研究结果显示：450mg随餐服用相对于750mg空腹服用，疗效相似，甚至450mg随餐服用有疗效更佳的趋势；同时，450mg随餐服用的不良事件发生率明显低于750mg组。一线使用450mg随餐服用，PFS已经超过了25个月，仍然未达到中位PFS。因此，塞瑞替尼采用450mg随餐服用的剂量、方式，能为ALK阳性晚期NSCLC患者带来更好的临床获益。
ASCEND-8研究结果，来源：2018ESMO
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼上市并进入医保，为中国的患者带来更大的生存获益，在此也请您分享您对于塞瑞替尼临床应用经验？
王教授：塞瑞替尼进入医保后，ALK阳性晚期NSCLC患者有了更多的治疗选择。既往对于克唑替尼治疗后进展，特别是出现了脑转移的患者，大部分可能会选择进行头部放疗，而头部放疗可能会造成一定程度的认知功能障碍。
在塞瑞替尼进入医保后，药价下降比例高达70%以上，医保政策使患者可获得大部分药费的报销，ALK阳性晚期NSCLC的后线治疗有了更多的选择。目前临床采用的剂量为450mg随餐服用，大多数患者都能够耐受，患者的依从性能得到保障。因此，塞瑞替尼进入医保后，能给ALK阳性晚期NSCLC患者的后线治疗带来临床获益。
专家简介
王可教授
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心主任医师
医学博士、博士后
担任中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
中国肺癌联盟四川省分联盟组员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员
西南介入联盟副理事长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会常委
成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员
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