进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段的患者是否依然需要维持去势治疗？原因是什么？

 

张宁教授：雄激素剥夺治疗（ADT）由Huggins在1941年首次提出，成为治疗晚期前列腺癌的主要治疗方法已有70多年的历史。现有文献表明，促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物和手术去势治疗对患者的生存都是有利的。在CRPC阶段，我们还是必须坚持应用ADT治疗，既然已存在去势抵抗，为什么还必须应用去势治疗？其原因可能有以下三点。

 

（1）最早的ADT治疗是通过手术去势，一旦出现去势抵抗，那病人接受的其他所有治疗都基于手术去势。所以无论是奠定多西他赛在mCRPC治疗中重要地位的TAX327和SWOG-9916研究，还是阿比特龙COU-AA-301/302研究，都是在去势的基础上再加上一种新的药物去观察其对患者是否有效，在所有这些研究中ADT治疗是一个基础。

 

（2）从既往的临床试验来看，早在1988年，研究者就开展了CRPC患者加用和不加用去势治疗的研究，患者一旦出现去势抵抗，研究者会给部分患者间断ADT治疗三周，然后与加用ADT患者的生存时间进行对比，研究发现坚持ADT治疗可以使患者的OS延长许多。前列腺癌是一种基因异质性疾病，CRPC阶段出现了对激素抵抗的前列腺癌细胞，但还有大部分的癌细胞对去势非常敏感，只不过最终致命的是一种非去势敏感的癌细胞。假如一旦把去势治疗停掉，去势敏感的肿瘤细胞会向激素抵抗的细胞发展，这样就会造成肿瘤迅速进展，比不用ADT治疗的进展更快，预后更差。

 

（3）从药物的机理来看，阿比特龙是CYP17的抑制剂，不但能够抑制睾丸来源的雄激素，还能够抑制前列腺癌细胞和肾上腺来源的雄激素，这样会使睾酮水平大幅度降低。如果单用阿比特龙不加ADT治疗，睾酮水平降低后，机体的负反馈机制会导致LHRH升高，这种反馈又会反馈到睾丸组织和肾上腺组织，所以单纯用阿比特龙两三个月之后激素水平可能会重新上升，这种情况下我们就得不停增加阿比特龙的剂量，剂量增大使副作用加重，却又没有明显的效果。雄激素一旦升高的话，还会使受体更敏感，也会使药物的效果变差。

 

从雄激素受体层面来说，使用恩杂鲁胺等药物时也必须维持ADT治疗。ADT的作用值得重视，在激素敏感阶段单用抗雄药物的效果就不如单用ADT。 在去势抵抗阶段大量应用雄激素受体抑制剂，会造成病人出现乳腺发育及疼痛，这种发育在男性中是不可逆的，一旦出现很难处理。此外，多西他赛化疗也必须联合ADT治疗。

 

请您介绍一下2019 EAU报道的CRPC的治疗进展

 

张宁教授：CRPC是前列腺癌治疗中的两个最重要节点之一，第一个节点是初次诊断时的局限性前列腺癌，局限性前列腺癌的有效治疗方式较多。临床上最关注的是第二个节点即CRPC。进入CRPC意味着已经到达肿瘤的终末期，此时有效的治疗措施并不多。但近年来出现了许多新药，像阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛及卡巴他赛等。2019 EAU对CRPC也是非常关注。CRPC也有两个节点，第一个节点是M0-CRPC，另一个是节点是mCRPC。

 

（1）M0-CRPC的治疗：从去年开始研究者开展了很多M0-CRPC的新试验，包括阿帕鲁胺、恩杂鲁胺和德国拜耳的新药等。目前的研究都提示在M0-CRPC阶段，我们需要早期应用雄激素受体的拮抗剂，使用ADT联合新型雄激素受体拮抗剂能够延长从M0-CRPC到mCRPC的间隔时间，让患者的生活质量获益和生存获益达到最大，当然生存获益的结果还有待试验证实。M0-CRPC患者如果早期应用雄激素合成抑制剂（如阿比特龙），长期用药会导致肾上腺功能降低等副作用，不推荐使用。

 

（2）mCRPC的治疗：今年EAU的讨论并没有离开阿比特龙、恩杂鲁胺等药物。但是目前更关注的是序贯治疗，先用化疗还是先用ADT治疗。另外大会关注了免疫治疗药物和化疗联合对患者效果是否会更好。目前有研究把化疗联合ADT作为一个基础治疗，然后又加用阿比特龙，再进行联合和不联合放疗的对比，观察联合多种治疗策略会不会使生存获益增加。如果费用可以承受，相关副作用可耐受，那么这种多药及多种治疗方式的联合可能是今后的研究方向。

 

请您谈一下2019 EAU报道的CRPC个体化治疗相关内容

 

张宁教授：今年EAU会议针对CRPC提出了个体化治疗的概念。现在有很多个体化治疗药物都在CRPC患者中开展研究，其中研究最多的是奥拉帕尼。根据2019 EAU报道的一项纳入214例患者的德国研究（摘要编号898），当患者用尽阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛及卡巴他赛等指南推荐的前列腺癌药物，进行分子谱分析可能会使采用靶向治疗的个体化方法成为可能。研究对其中52例患者进行基因学检测，明确了BRCA1/2等基因突变的存在，以及与化疗敏感度相关的TP53，在小细胞肺癌中确认的敏感基因DLL3。通过检测其他肿瘤中已明确存在的基因，观察CRPC患者中有无该基因敏感突变，并根据这种突变选择非适应症的药物，这也是目前可用的手段。进行基因检测之后，这些患者的中位生存时间可达到18个月。

 

另有一项研究表明，如果患者进入mCRPC阶段，不采取其他治疗，其中位生存时间仅为12个月左右；如果加用化疗，其生存时间将延长至20个月左右。但如果已接受所有一线用药，奥拉帕尼等药物还可以使生存延长18个月。去年NCCN指南已提出，CRPC患者在治疗初期应该进行个体化基因检测，目的是筛选微卫星不稳定性高（MSI-H）或基因错配修复缺陷（dMMR）的患者，根据指南的推荐应用个体化治疗。mCRPC患者在已经接受所有一线用药之后，通过基因检测仍可以发现很多患者存在基因修复缺陷，那么我们就可以应用已在其他肿瘤中应用的靶向药物进行个体化治疗。