2012年RET基因重排被定义为非小细胞肺癌的驱动因素之一。RET基因重排在肺腺癌的发生率为1%-2%主要包括RET基因融合（KIF5B exon15-RET exon12融合，CCDC6-RET融合，TRIM33-RET融合，NCOA4-RET融合），RET基因突变等。RET基因融合的非小细胞肺癌临床特点多为不吸烟（或少吸烟）、较年轻（<60岁）的患者。ARROW和LIBRETTO-431研究评估了选择性RET抑制剂普拉塞替尼和塞普替尼在晚期非小细胞肺癌的疗效，两种抑制剂的客观有效率均达60%以上。I/II期临床研究ARROW显示在既往接受治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者，接受普拉提尼治疗的中位PFS为16.6个月，中位OS达44.3个月。III期研究LIBRETTO-431揭示了赛普替尼一线治疗PFS为24.8个月，较化疗联合免疫组显著延长13.6个月，进一步明确了靶向治疗作为RET融合阳性的非小细胞肺癌标准治疗的一线推荐，改写了RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的治疗指南。

 

PD-L1表达可改变存在基因突变的非小细胞肺癌患者的生存预后。研究发现，EGFR突变阳性的肺腺癌，若其携带PD-L1高表达，接受靶向治疗时获益有限。而对于KRAS突变的非小细胞肺癌患者，若伴有PD-L1高表达，免疫治疗带来的获益则更为显著。那么，PD-L1表达对RET基因融合患者的治疗会产生怎样的影响呢？

 

本文报道2例RET基因融合伴PD-L1高表达的晚期肺腺癌一线应用选择性RET抑制剂治疗的病例，旨在探讨PD-L1高表达对RET融合阳性患者治疗的影响。

 

 

 

53岁男性，无吸烟饮酒史，脑血栓病史。2024年7月胸部CT：右肺下叶见一团块状软组织密度影，范围约10.8×9.0cm，边界不清，周围并见斑片状磨玻璃密度影，右肺下叶前底段支气管阻塞。纵隔及右肺门见肿大淋巴结影。考虑右肺下叶支气管肺癌。伴纵隔及右肺门淋巴结转移瘤，右下肺静脉瘤栓。2024.7.23行肺穿刺取病理:（肺）腺癌伴有神经内分泌分化。NGS基因检测：RET KIF5B exon15-RET exon12融合。PD-L1（克隆号28-8）TPS=90%。

 

临床诊断：右肺下叶恶性肿瘤cT4N2aM1a IVA期，肺门淋巴结继发恶性肿瘤，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，胸腔积液，大脑中动脉取栓术后。

 

治疗经过：2024.08开始口服赛普替尼（160mg，bid）。2024.09复查胸CT评效PR。2025.1复查胸CT：右肺下叶外基底段见一不规则形实性肿块，大小约94mm×87mm，边缘呈分叶状，其内密度不匀。右侧胸腔见少许水样密度影。评效PD，PFS=5个月。患者未同意再次组织活检，目前应用卡博替尼治疗，仍在随访中。治疗期间未出现毒性反应。

 

2024.08

 

2024.09评效PR

 

2025.01评效PD

 

 

55岁男性，无吸烟史，有饮酒嗜好。2024年11月常规体检胸CT：左肺上叶占位性病变，大小约2.7×2.4cm，恶性可能大；左肺、左侧叶间胸膜及胸膜下多发微小结节，转移待除外。左侧胸腔积液，部分骨质改变。2024年12月初肺穿刺活检，病理：(肺)腺癌。NGS基因检测:CCDC6-RET（exon1-exon12）融合突变阳性(丰度:13.21%)。PD-L1表达阳性(TPS=35%，CPS=45)。

 

临床诊断：左肺上叶恶性肿瘤cT1cN2bM1a IVA期，肺门继发恶性肿瘤，纵隔继发恶性肿瘤，胸膜继发恶性肿瘤，胸腔积液。

 

治疗经过：2025.01开始口服普拉替尼（400mg，qd）。2025.03复查胸CT：左肺上叶、右肺上叶、左肺斜裂见多发实性结节影，长径范围约3-17mm，较大者大小约17mm×12mm，位于左肺上叶下舌段，可见分叶、毛刺、胸膜凹陷、棘状突起征象。纵隔内小淋巴结。评效PR，随访中。治疗期间未出现毒性反应。

 

2024.12

 

2025.03评效PR

 

 

普拉替尼和塞普替尼均是新一代RET靶点选择性抑制剂，两者均能有效抑制RETV804L/M耐药突变体。相对于卡博替尼、凡德他尼等多靶点抑制剂，普拉替尼和塞普替尼对RET基因融合具有更高的选择性。本文分享的两个病例，均为RET融合突变伴PD-L1高表达的晚期肺腺癌患者一线应用选择性RET-TKIs且均快速起效，其中一例治疗有效持续时间仅5个月，另一例处于随访状态。

 

对于RET融合阳性的NSCLC患者，一线选择RET-TKIs毋庸置疑。但是，同时伴有PD-L1高表达者，治疗又将何去何从？PD-L1是否成为RET-TKIs治疗路上的“绊脚石”？目前发现的选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药机制包括RETV804L/M突变体、RET G810R溶剂前沿突变体、RETG810C/S/R突变，RETG810C突变。此外，PTEN缺失性功能异常、PIK3CA突变、KRAS突变、BRAF突变、MET扩增等也参与了RET-TKIs耐药。然而，PD-L1高表达对RET-TKIs疗效的影响及其机制尚不清楚。回顾既往研究，EGFR敏感突变并伴随PD-L1高表达时，靶向治疗获益有限，且预后可能更差。PD-L1高表达已经成为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药的机制之一。机制研究发现，PI3C信号通路突变（PI3CA和PTEN突变）的存在可能导致这组患者对EGFR-TKIs产生原发耐药。此外，PD-L1/BAG-1信号通路可通过上调TGF-Smad通路及YAP1表达，持续激活细胞外调节的ERK通路，诱导EGFR-TKIs耐药。因此，我们推测PD-L1可能通过耐药相关的信号通路影响RET-TKIs敏感性。

 

研究报道，13%-50%RET基因融合的患者可同时存在PD-L1高表达。RET基因融合伴PD-L1高表达的患者，能否获益于免疫治疗？Hegde等收集了70例RET阳性的恶性肿瘤患者，其中非小细胞肺癌29例（41%）。共18例患者经免疫组确认了PD-L1表达状态，15例为非小细胞肺癌。18例患者中，4例（22.2%）PD-L1表达强阳性（≥50%），4例（22.2%）PD-L1中度表达（1%~49%），10例（55.6%）PD-L1无表达（<1%）。15例非小细胞肺癌中，8例（53.3%）PD-L1表达强阳性或中度表达，7例（46.7%）PD-L1无表达。18例患者中，3例PD-L1强阳性患者接受了免疫治疗，2例因疾病进展治疗持续时间不到2个月，另1例因免疫联合化疗的毒性反应，于治疗后0.7个月停止治疗。1例PD-L1中度表达的患者接受了免疫联合化疗，分析时已经治疗了1.4个月，疾病尚无进展。Michael等收集了74例RET基因重排的肺癌患者，26例确认了PD-L1表达状态。6例（23%）PD-L1表达在1%~49%，5例（19%）PD-L1表达为50%或更高。PD-L1表达为50%和30%的患者接受免疫治疗，无进展生存时间仅为1.3个月、2.5个月。同样，高TMB患者（5.27和3.51个突变/Mb）接受免疫治疗后，PFS仅为3.1和1.3个月。从这些小样本研究可以看出，RET基因融合伴PD-L1高表达的患者接受免疫治疗的疗效并不理想。这种免疫治疗的低应答率可能包含以下原因。首先，驱动基因突变的肿瘤中，PD-L1表达并非与PD-L1/PD-L1抑制剂的疗效相关。肿瘤细胞PD-L1高表达可能反映了细胞通过PD-L1途径被激活导致靶向治疗的耐药，而不是免疫反应的标志。其次，单一驱动基因突变的肺癌免疫微环境被视为“cold，non-inflamed”，肿瘤组织内缺少免疫细胞浸润或炎症迹象。也就是说，PD-L1高表达很少伴随高水平CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，而后者被认为是PD-L1/PD-L1抑制剂的主要效应产物。

 

 

新一代RET选择性抑制剂是RET基因融合突变的一线优选。RET融合阳性且伴PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，依据指南推荐，我们选择了“有靶打靶”的治疗原则，两例患者均快速起效，但其中一例出现了短期耐药。研究表明，PD-L1“突然入局”似乎并未给RET基因融合阳性的非小细胞肺癌患者带来免疫治疗的惊喜。耐药后的治疗模式该走向何方，是PD-1/PD-L1联合抗血管靶向治疗及化疗的四药模式，还是VEGF/PD-1结合的特异性抗体与化疗的三药联合，或是抗体偶联药物的挑战，期待新的临床数据为患者提供更加有效的治疗策略。对于上述病例的耐药后的基因状态我们也会持续关注，耐药后病理组织的基因检测，更有助于多维度解析耐药机制。

 

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