朱翔丨北京大学医学部病理学系/北医三院病理科
随着高危人群胸部CT体检概念的深入，越来越多的人体检时发现肺部磨玻璃结节（Ground-glass nodule， GGN）。磨玻璃密度结节一般是指高分辨率或薄层CT图像上表现为局部密度轻度增加，但其内的支气管血管束仍可显示的结节影。根据其实性成分的存在可分为纯磨玻璃结节和混合性磨玻璃结节。其中，一部分的肺部结节经手术病理证实为早期肺腺癌。该文就肺腺癌目前诊断现状予以综述。
一
2015 WHO 肺腺癌分类
结合2011年国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）的肺腺癌国际多学科分类，2015版WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类主要对肺腺癌分类有了重新认识。可根据其生长方式分为以下几种类型：浸润前病变、微浸润病变以及浸润性腺癌。
浸润前病变主要包括不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。AAH诊断标准为病灶通常≤0.5cm。需结合组织结构、细胞学特征及免疫组化等多个因素进行综合分析判断。不典型増生(AAH)在形态上与原位腺癌具有连续性，但是一般原位腺癌直径大于5 mm，细胞异型性更显著。原位腺癌主要分为粘液型和非粘液型原位腺癌。2015版对原位腺癌病灶大小做出了适当的补充说明，病灶一般≤3cm，且无间质、脉管及胸膜侵犯，无腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等浸润性生长方式，无坏死及气道播散。
微浸润性腺癌（MIA）是指小的（≤3cm）孤立性腺癌，以贴壁型成分为主、且浸润成分最大径≤5mm。通常为非黏液型，罕见黏液型。无胸膜、脉管侵犯，无肿瘤性坏死，无气道播散等。如存在血管、淋巴管、胸膜侵犯及气道播散等，则不能诊断MIA，更应诊断贴壁生长型腺癌。针对同一肿瘤内有多灶性浸润性病灶，可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5cm，仍可诊断为MIA。小活检标本不能诊断原位腺癌及微浸润性腺癌。当小活检标本呈现非浸润性生长方式时，指出为贴壁生长方式。
浸润性腺癌亚型分为贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。常为多个亚型混合存在，按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各型成分以5%为增量。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%也应列出。此外，还有浸润性黏液型腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌以及肠型腺癌。小活检标本中应描述其生长方式及形态特点。如形态学不明显，典型免疫组化指标支持其诊断，应诊断为非小细胞肺癌，倾向于某种类型。
贴壁型腺癌是在贴壁生长的腺癌中存在大于0.5cm浸润性病灶的浸润性腺癌。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值＞0.5cm即可做出诊断。此项诊断仅用于非粘液性腺癌。如小标本中全部为贴壁生长，需注明不除外浸润成分。
腺泡型腺癌腺泡腔及肿瘤细胞内可有黏液，但无柱状粘液细胞贴壁生长的成分。新分型虽将筛状结构归于腺泡型，但是有此类型组织结构的腺癌预后一般较差。
乳头状腺癌的诊断标准为带有纤维中心的乳头状结构，要注意与呈贴壁生长的腺癌（非浸润性）由于切面造成的假乳头鉴别。
实体型腺癌：肿瘤细胞以实性巢状或片状排列为主，注意与非角化型鳞癌和大细胞癌鉴别。部分细胞可含有细胞内黏液，黏液染色显示含有细胞内黏液肿瘤细胞数大于2个/5个高倍视野。
微乳头型腺癌：常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体，预后一般较差。
微乳头型腺癌：常有血管、淋巴管和间质侵犯，预后一般较差。
浸润性黏液腺癌：肿瘤细胞由柱状细胞及细胞内含有大量黏液的杯状细胞组成，除实体型外，其他各种生长方式均可见，最常见的生长方式是贴壁生长。周围肺泡内常充满黏液。如肿瘤细胞中混有非黏液腺癌成分且每种成分大于10%，则应该诊断为混合性浸润性黏液及非黏液腺癌，并注明非黏液性腺癌成分的类型。各类非黏液性浸润性腺癌虽然可产生黏液，但缺少富含黏液的杯状细胞及柱状细胞贴壁生长。
胶样腺癌：肿瘤由杯状细胞及柱状细胞组成，细胞无明显异型性，贴壁生长，也可漂浮在黏液池中。形成黏液池，周围有纤维结缔组织包绕是其特点。
胎儿型腺癌：可分为低级别及高级别。表现为富于糖原的无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见桑葚体。
肠型腺癌：指发生于肺的，与结直肠腺癌相似的腺癌。必须具有肠癌的形态学特征，可以有或没有肠癌的免疫组化特征。故需排除转移可能方可诊断。
二
肺活检标本（小活检）的种类以及诊断注意事项
肺活检小标本主要包括经皮穿刺肺活检、胸膜穿刺活检、纵隔镜、胸腔镜以及开胸肺活检或胸水获取的组织或细胞，或者经气管镜肺活检或针吸活检以及支气管超声内镜引导下针吸活检、刷检等获取的细胞学或组织学。
（一）
小标本及细胞学诊断主要原则
1. 用于初始诊断的小活检标本或细胞学标本：①依据2015版WHO分类准确诊断；②保留足够标本进行分子生物学检测，尤其对于无法手术切除的中晚期患者。
2. 可使用的诊断：“NSCC倾向腺癌”和“NSCC倾向鳞癌”。对于形态为低分化癌的小活检标本，尽量少使用非小细胞癌-非特指（non-small cell carcinoma not otherwise specified，NSCC-NOS）。NSCC-NOS应当是除外性诊断，必须在形态学没有鳞癌或腺癌特点，和/或特殊染色及免疫组织化学无法提供帮助或不明确时（参见免疫组织化学部分）才建议使用。
3. 节约组织用于分子检测十分重要。尽量避免组织蜡块的反复切取，并尽量减少免疫组织化学染色的数量。
4. 大细胞癌是未分化非小细胞癌，缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌等的细胞形态、组织结构和免疫组织化学特点。诊断需要手术标本经充分取材后作出，非手术切除标本或细胞学标本不能诊断。
5. 肺是全身肿瘤的常见转移部位，因此诊断尤其是肠型腺癌、大细胞癌及小细胞癌等等缺乏肺特异性标记的肿瘤都应当注意除外转移性。
（二）
肺癌的标本处理注意事项
1. 10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液; 固定液量应为所固定标本体积的10倍或以上；常温固定。
2. 标本从离体到固定时间不宜超过半个小时。活检标本直接放入固定液，肺叶或全肺切除标本应从支气管注入足量固定液，也可插入探针沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织固定。
3. 固定时间活检标本：≥6小时，≤24小时；手术切除标本：≥12小时，≤48小时。
4. 细胞学标本（痰液、胸水）固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15分钟，或采用非妇科液基细胞学固定液（固定时间和方法可按说明书进行操作）；当需制成脱落细胞蜡块时，则可用95%乙醇固定，时间不少于2小时。
三
免疫组织化学检测及分子检测
（一）
免疫组化注意事项
1. 小活检标本审慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于分子检测；
2. 形态学不明确的肺癌：小活检标本中使用一个腺癌标记 （TTF-1） 或一个鳞癌标记 （p40）可以解决大部分NSCC分型问题；
（二）
分子检测基本原则
1. 晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗。
2. 所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史，性别，种族，或其他等），常规进行EGFR、ALK、ROS1分子检测。EGFR突变应用ARMS方法检测；ALK融合应用Ventana免疫组化、FISH或RT-PCR/ARMS方法检测；ROS1融合基因应用RT-PCR/ARMS方法检测；
3. 对于EGFR TKIs耐药患者，建议二次活检进行继发耐药EGFR T790M检测。
4. 肿瘤免疫治疗患者的筛选：IHC检测PD-L1用于发现可能对一线免疫治疗有效的病例。
参考文献：
1. 2015版 WHO 肺肿瘤分类解读；
2. 2018年中华医学会肺癌临床诊疗指南；
3. Travis WD， Brambilla E， Burke AP， et al. Introduction to The 2015 World Organization Classification of Tumors of the Lung， Pleural， Thymus， and Heart. J Thorac Oncol 2015;10:1240-1242.
4. Travis Brambilla E， Nicholson AG， et al and WHO Panel. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic， Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol 2015;10:1243-1260.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines）Non-Small Cell Lung Cancer. Version I.2018， Sept 18，2017.
专家简介
朱翔
北京大学医学部病理学系/北京大学第三医院病理科副主任医师，医学博士。
专业方向：从事病理诊断、教学及科研工作十余年。曾在美国纽约 Lindsley F. Kimball研究所做访问学者。重点工作内容为呼吸系统疾病，包括肺癌及肺间质纤维化等非肿瘤性疾病，以及呼吸相关细胞学诊断。
科学研究：从事肺癌发病机制、耐药及分子靶向方面的检测及研究。主持国家自然科学基金青年基金项目，参与国家自然科学基金、北京自然科学基金及吴阶平医学基金会基金项目。在《American Journal of Pathology》、《American Journal of Hematology》等及国内核心期刊上发表文章。
学术任职：中国医师协会呼吸医师分会呼吸病理工作委员会委员；中国抗癌协会病理专业委员会肺癌专家协作组成员；北京奖励基金会肺癌医学青年委员会常委；北京奖励基金会肺癌医学青年委员会病理学组组长；中华医学会病理学分会细胞学组委员；医促会病理专业委员会委员；康促会精准医学与肿瘤康复委员会委员。
参加编写R.H. Walker主编的《 Neuroacanthocytosis Syndromes 》及廖松林教授主编的《现代诊断病理学手册》。参加编译郑杰教授主译的《ROSAI AND ACKERMAN’S 外科病理学》及回允中教授主译的《斯滕伯格诊断外科病理学》。
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