恒久“艾”她，一例HER2突变晚期转移性肺腺癌的探索性诊治丨抗H恒久“艾”她，一例HER2突变晚期转移性肺腺癌的探索性诊治丨抗HER之路 与妮携行ER之路 与妮携行
本期“抗HER之路 与妮携行”报告一例HER2阳性晚期非小细胞肺癌（中-低分化腺癌，腺泡型为主），历经七线姑息治疗（涵盖常规化疗、肿瘤免疫治疗、分子靶向治疗等），目前总生存期已达57个月（近5年）。该病例充分体现了晚期非小细胞肺癌罕见基因突变的个体化诊疗的意义，以及吡咯替尼作为一款泛HER2靶向药物在HER2阳性肺癌的潜在应用价值。
▌病例报告：戴明教授 厦门市中医院
▌病例点评：罗建文教授 厦门市中医院
本期“抗HER之路 与妮携行”报告一例HER2阳性晚期非小细胞肺癌（中-低分化腺癌，腺泡型为主），历经七线姑息治疗（涵盖常规化疗、肿瘤免疫治疗、分子靶向治疗等），目前总生存期已达57个月（近5年）。该病例充分体现了晚期非小细胞肺癌罕见基因突变的个体化诊疗的意义，以及吡咯替尼作为一款泛HER2靶向药物在HER2阳性肺癌的潜在应用价值。
病例摘要
患者女性，73岁，主诉：确诊“左肺腺癌”4年余，七线姑息靶向治疗十周期后。
现病史：
诉于2016年11月初无明显诱因出现咳嗽，伴畏寒发热，体温最高达37.8℃，查胸部CT发现“左肺上叶占位”，经PET/CT引导下穿刺活检确诊为“左肺中-低分化腺癌合并胸膜转移”。
2016-12-07及2017-02-10行PC方案（PTX 210mg d1+CBP 400mg d2，q3W）化疗共四周期， 2017-03-14及2017-04-11改行“紫杉醇”单药（PTX 210mg d1，q3W）化疗共两周期。
因病情进展，2017-09-15至2018-04-10于福建省肿瘤医院自愿入组“PD-1抑制剂（SHR-1210卡瑞利珠单抗）”新药临床试验共16次，2018年4月底复诊提示病情进展而终止肿瘤免疫治疗。
2018-05-07至2018-09-27改行“贝伐珠单抗400mg d1+培美曲塞710mg d2，q3W”共七周期，后因反复鼻腔出血而终止。
2019-01-23起改服“安罗替尼”靶向治疗至同年7月。
2019-08-01、2019-08-22、2019-09-16、2019-10-06及2019-11-05改行“贝伐珠单抗+吉西他滨”姑息性化疗共五周期。
2019-11-27、2019-12-20、2020-01-08、2020-02-02及2020-02-24改行“贝伐珠单抗+帕博利珠单抗”共五周期，2020-03-18续行“贝伐珠单抗300mg+帕博利珠单抗100mg+紫杉醇（白蛋白结合型）350mg”一周期，2020-04-09及2020-04-30续行“贝伐珠单抗+帕博利珠单抗”联合生物免疫治疗共两周期，过程顺利。2020-05-21续行“贝伐珠单抗+帕博利珠单抗+紫杉醇（白蛋白结合型）”一周期。2020-06-12、2020-07-03及2020-07-25行“贝伐珠单抗400mg+帕博利珠单抗100mg”共三周期。2020-08-17及2020-09-16改行“贝伐珠单抗400mg+帕博利珠单抗100mg+培美曲塞650mg”共两周期。2020-10-13续行“贝伐珠单抗600mg+帕博利珠单抗100mg”一周期。
因总体疗效评估为部分进展（PD），2020-11-12及2020-12-08改行“曲妥珠单抗+培美曲塞”共两周期，疗效评估仍为进展（PD）；2021-01-03、2021-01-25、2021-02-16、2021-03-11、2021-04-01、2021-04-21、2021-05-12、2021-06-02、2021-06-23、2021-07-14及2021-08-04改行“曲妥珠单抗330mg ivgtt d1+吡咯替尼320mg po d1-21，q3W”靶向治疗共十一周期，并于2021-03-12起间断予“地舒单抗”抗骨转移治疗，过程顺利，第一周期治疗后咳嗽症状缓解，用药期间偶有腹泻（为黄色稀糊便，日三四行），两周期联合靶向治疗后影像学复查疗效评估为部分缓解（PR）。
自发病以来，患者精神、食欲尚可，无头晕头痛，无恶寒发热，无恶心呕吐，无腹胀腹痛等症，体重近期无明显变化。
既往史：
平素体健，患“1级高血压病”10余年，长期服“氨氯地平”降压治疗，血压控制稳定。否认烟酒等不良嗜好。
专科查体：
神清。浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，双侧甲状腺无肿大，未闻及血管杂音。双肺叩诊呈鼓音，双肺呼吸音清，左中下肺呼吸音稍低，双肺未闻及明显干湿性罗音。脊椎、四肢无畸形，间接叩击痛（-），第2-3腰椎及第5腰椎旁压痛（±）。
辅助检查：
2016-11-13胸正位片：左肺占位性病变（类圆形高密度影，大小约2.5×2.2cm）并左侧少量胸腔积液。
2016-11-28厦门大学附属第一医院胸膜穿刺活检病理报告(病理号1638803)：（左下胸膜穿刺）浸润性中-低分化肺腺癌，腺泡型为主。免疫组化：TTF1（+），NapinA（+），Ki67（40%+），SY（-）。
2016-12-06病理切片FISH检测报告(病理号F1640244)：c-MET基因无扩增，FISH诊断阴性。
2016-12-28病理基因检测报告(分子病理号ALK-1638803)：ALK-V（D5F3）阴性。PET/CT：左上肺癌治疗后，与2016-11-21相比：1、左上肺舌段高代谢结节缩小，代谢降低；左肺多发小结节较前缩小，代谢降低；左肺门、纵膈、左心膈角高代谢淋巴结缩小，代谢减低；左侧增厚胸膜变薄，代谢降低；2、左侧胸腔少量积液较前吸收；3、肝多发囊肿；4、第5腰椎棘突旁软组织炎性病变；5、脊柱多椎体骨质增生。
2017-08-19吉因加基因检测报告：ErBB2（突变丰度5.5%）。
2018-07-23骨扫描：左第8后肋局部骨代谢轻度活跃。
2019-01-06吉因加基因检测报告：ERBB2（Her2）（突变丰度0.1%）。
2019-07-11吉因加基因检测：ERBB2（Her2）（突变丰度0.4%）。
2019-07-30纤维支气管镜：左上叶尖后段支气管闭塞，支气管肺癌。2019-08-02支气管镜活检及刷片(病理号1911771)：1.（左上肺尖后段0肺浸润性腺癌。2.（片）少量散在及成团癌细胞。免疫组化：CK7（+），TTF-1（+），P40（-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），KI67（约30%+）。
2019-08-08吉因加基因检测报告：PD-L1免疫组化（22C3），TPS约 75%。
2020-10-20北京优迅医学检验室液体活检：ERBB2（exon20）插入突变（突变丰度0.8%），TP53（exon8）突变阳性。
2021-08-02胸+腹部CT：与2021-05-31CT相比：1、左肺上叶肺癌较前增大，左侧胸腔积液明显增多伴左肺膨胀不全形成；双肺多发转移灶部分显示不清楚，双肺癌性淋巴管炎；纵膈及双侧肺门多发淋巴结同前，贲门周围及腹膜后多发淋巴结肿大同前相仿。2、甲状腺左叶密度欠均匀。3、动脉硬化，心包少量积液同前。4、肝右后叶（S6)包膜下可疑低密度灶同前；肝内多发囊样灶；左肾稍高密度灶，较前相仿。5、胸骨、胸椎附件、骶骨左侧份及双侧髂骨多发骨转移瘤。6、胆囊结石；7、盆腔左侧份囊状低密度灶。
诊断：
1.左肺恶性肿瘤[浸润性中-低分化腺癌，pT2N3M1c，Ⅳb期，ERBB2（exon20）（HER-2）插入突变阳性，PD-L1(22C3) TPS 75%]；2.左侧胸膜继发性恶性肿瘤；3.骨继发恶性肿瘤；4.左胸腔积液；5.高血压病2级（高危）；6.冠状动脉粥样硬化性心脏病；7.高脂血症；8.肝囊肿；9.左后天性肾囊肿；10.骨质增生；11.椎间盘膨隆（L2/3、L5/S1）；12.腔隙性脑梗死；13.脑萎缩；14.慢性乙型病毒性肝炎。
病例总结
本例患者为初诊Ⅳ期肺腺癌（左胸膜转移），历经七线抗肿瘤治疗总生存期已达57个月（接近5年），其中末线“曲妥珠单抗330mg ivgtt d1+吡咯替尼320mg po d1-21，q3W”双靶联合治疗共十一周期（PFS 8个月），期间病灶一度缩小。
HER2基因突变在非小细胞肺癌中占1%～2%左右，是一种较为少见的肿瘤驱动基因，以外显子20的插入突变最为常见。目前为止，对于HER2突变的NSCLC患者常用的治疗手段以化疗为主，但疗效欠佳，常规抗HER2靶向治疗药物在这类患者中也未显示出理想的疗效。吡咯替尼是作为恒瑞医药自主研发的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制HER1、HER2和HER4多通路，已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗HER2阳性晚期转移性乳腺癌。本例患者在多线常规治疗无效情况下使用吡咯替尼，显示出超预期疗效。该药强大的抗肿瘤活性及良好的安全性有望未来在非小细胞肺癌领域占有一席之地。
病例报告作者
戴明
厦门市中医院肿瘤科副主任医师，教学秘书
肿瘤学硕士，CSCO会员
福建省抗癌协会第一届肿瘤免疫治疗专业委员会
委员福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会神经内分泌肿瘤学组常务委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会肿瘤新药临床研究学组/乳腺肿瘤学组委员
厦门市医学会肿瘤学分会委员
厦门市中医药学会肿瘤分会 理事
病例点评
根据现有国内外诊疗指南，晚期转移性非小细胞肺癌的治疗策略分为以EGFR/ALK/ROS1驱动基因突变的分子靶向治疗及无驱动基因突变的肿瘤免疫治疗。HER2突变型晚期NSCLC预后较差，目前针对HER2（ERBB2）突变的NSCLC（HER2mu NSCLC）尚未有靶向药物国内获批；一些基于免疫治疗的小样本回顾性研究，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC（HER2mu NSCLC）的客观缓解率仅7%～16%，中位PFS仅2～4个月左右，疗效欠佳。
需要指出的是：HER2致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起。HER2基因在肺癌中的突变多为酪氨酸激酶区突变，最常见的突变形式为第20号外显子非移码插入突变（Exon 20ins；占比约83%），少部分为激酶区其他外显子错义突变；HER2突变常与其他驱动基因变异互斥，其中肺癌最常见的是20外显子插入突变，而乳腺癌主要发生在19外显子且多为扩增。
研究亦表明，相较于HER2扩增或过表达，NSCLC可能与HER2突变相关性更大。靶向HER2治疗包括单克隆抗体和小分子TKI。单克隆抗体通过模拟配体与HER2受体胞外段结合，阻断二聚体的形成从而抑制下游通路激活；小分子TKI则与HER2受体胞内酪氨酸激酶区结合，阻断下游细胞信号转导。
吡咯替尼是我国自主研发的抗EGFR/HER2/HER4不可逆TKI，通过全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。本例患者多次基因监测均提示HER2突变，历经常规姑息化疗、靶向等多线治疗后，在末线选择吡咯替尼仍取得8个月的PFS，令人鼓舞。
总之，HER2突变晚期NSCLC患者的临床治疗策略有限，尚无高级别循证医学证据支持抗HER2靶向疗法，且免疫治疗效果欠佳；但随着新型抗肿瘤药物（如TKI类药吡咯替尼、抗体偶联药物T-DM1/DS-8201）陆续上市，为HER2突变NSCLC患者带来新的治疗希望。
病例点评专家
罗建文
厦门市中医院肿瘤科主任、主任医师
福建省中西医结合学会肿瘤学分会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会肿瘤绿色治疗分会副会长
福建省抗癌协会肿瘤介入专业委员会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息委员会委员
注：吡咯替尼（艾瑞妮®）目前在我国上市适应症为晚期乳腺癌领域，本疑难病例旨在促进医学专业人员的学习交流。
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