近日，2023年世界肺癌大会（WCLC）在新加坡如期举行，其中口头报告专场21的主题为“MET Matters in NSCLC”。不同于该专场的其他3项针对METex14的研究报道，INSIGHT2研究就MET扩增导致的奥希替尼获得性耐药后给予特泊替尼联合奥希替尼靶向治疗方案给出了答案（摘要号OA21.05）[1]，不仅诠释了“MET Matters”，更诠释了“Chemo-free Matters More”。
梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科
近日，2023年世界肺癌大会（WCLC）在新加坡如期举行，其中口头报告专场21的主题为“MET Matters in NSCLC”。不同于该专场的其他3项针对METex14的研究报道，INSIGHT2研究就MET扩增导致的奥希替尼获得性耐药后给予特泊替尼联合奥希替尼靶向治疗方案给出了答案（摘要号OA21.05）[1]，不仅诠释了“MET Matters”，更诠释了“Chemo-free Matters More”。
奥希替尼获得性耐药机制中MET扩增占比15-30%，且缺乏最佳治疗选择，临床实践仍以化疗为主要治疗手段，目前存在高度未被满足的临床需求。2022 ESMO会议曾初步报道了INSIGHT2的研究结果[2]，该研究旨在评估特泊替尼单药（500mg，每天一次）或联合奥希替尼（80mg，每天一次）治疗MET扩增导致的一线奥希替尼治疗耐药的疗效和安全性。主要研究终点是IRC评估的FISH+MET扩增患者的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。研究设定的MET扩增标准使用了两种方式：组织活检FISH检测为MET GCN≥5和/或MET/CEP7≥2，液体活检NGS检测为MET GCN≥2.3。
425例患者接受了入组筛查，结果153例MET扩增阳性（36%），其中组织活检检出139例，占全体筛查患者的33%；液体活检检出47例，占全体筛查患者的11%；33例患者组织活检和液体活检同时阳性。最终100例患者接受了治疗，其中88例接受特泊替尼联合奥希替尼，12例接受单药特泊替尼。接受治疗的患者中56%为亚裔。研究结果提示特泊替尼联合奥希替尼，不论是组织活检还是液体活检，ORR都在50%左右。而特泊替尼单药组12例患者全部为组织活检FISH确定MET扩增，ORR只有8.3%。奥希替尼+特泊替尼联合治疗能够实现快速应答和长期缓解，大部分患者在6周内应答，一半缓解者应答持续时间超过6个月，最高ORR达到了54.5%，且疗效瀑布图也提示了基线合并脑转移患者仍能从联合治疗中获益。
特泊替尼联合奥希替尼发抗肿瘤活性
时隔一年，2023WCLC会议中，研究者报告了INSIGHT 2研究中随访时间≥9个月患者接受特泊替尼联合奥希替尼的疗效（数据截止时间：2023年3月28日）。481例筛查患者中共有128例接受了特泊替尼+奥希替尼治疗。
在98例FISH+MET扩增患者中，ORR为50.0%（95%CI：39.7-60.3），mDOR为8.5个月（95%CI：6.1-NE），mPFS为5.6个月（95%CI：4.2-8.1）。联合治疗组中76例患者来自亚洲，其中52例FISH+MET扩增患者ORR为59.6%（95%CI：45.1-73.0），mDOR为7.3个月（95%CI：4.7-NE），mPFS为6.9个月（95%CI：5.4-8.4）。
表1.疗效数据汇总
联合治疗最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（63例患者，49.2%；1例≥3级[0.8%]）、外周水肿（52例患者，40.6%；6例≥3级[4.7%]）。27例患者减少了特泊替尼剂量（21.1%），4例患者减少了奥希替尼剂量（3.1%）。13例（10.2%）患者因TRAE而停止治疗，最常见的原因是肺炎（6例，4.7%）。亚洲患者联合治疗的安全性与总体人群相似。
以上结果提示，特泊替尼+奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗耐药后合并MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中疗效持久，安全性可控，特别是在亚洲患者中。特泊替尼+奥希替尼可为这一类高需求人群提供潜在的去化疗治疗方案。
MET通路与EGFR-TKI耐药的发生密切相关。研究表明，MET扩增存在于约5%~10%厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼以及15%~30%奥希替尼治疗耐药的患者中。因此，关于EGFR-TKI耐药后合并MET扩增治疗方案的探索也一直保持着极高热度。
INSIGHT研究评估了特泊替尼+吉非替尼对比化疗在一/二代EGFR-TKI获得性耐药且合并MET过表达或扩增患者的疗效和安全性。结果表明：在MET扩增组患者中，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼改善了PFS（16.6个月vs 4.2个月[HR=0.13]）、OS（37.3个月和13.1个月[HR=0.10]）、ORR（66.7%和42.9%）和DOR（19.9个月和2.8个月）。并且，特泊替尼+吉非替尼联合治疗耐受性良好[3]。
另一项Ib/II期研究评估了Capmatinib+吉非替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后获得性耐药合并MET扩增或过表达患者的疗效，ORR为27%。
TATTON研究B1部分纳入三代EGFR-TKI治疗失败的患者（n=69），其中96%是二线及以上使用三代EGFR-TKI后进展的患者，且有52%的患者入组时已伴有脑转移。结果显示，对于三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者，奥希替尼联合赛沃替尼治疗的ORR为33%，中位PFS为5.5个月。该研究ctDNA分析还提示，对于基线可检测出ctDNA的患者，在治疗期间如出现EGFR突变ctDNA清除，则可预测更长的PFS。
ORCHARD研究提示，奥希替尼联合赛沃替尼用于奥希替尼一线治疗耐药且存在MET扩增患者的ORR可达41%。
SAVANNAH研究初步结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼在奥希替尼耐药且合并MET高扩增/高过表达（IHC 90+和/或FISH 10+）人群中展现出具有前景的临床疗效，ORR为49%，DOR为9.3个月，中位PFS为7.1个月。
对于双抗和ADC方面，I期CHRYSALIS研究显示，在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中，Amivantamab+Lazertinib治疗的ORR为36%，中位DOR为9.6个月，中位PFS为4.9个月，且安全性可控。一项I/Ib期研究探索了Teliso-V+奥希替尼用于既往奥希替尼耐药的c-Met过表达、EGFR突变晚期NSCLC的疗效，研究共入组25例患者，总体人群的ORR为56%，32%的患者出现≥3级TRAEs。
事实上，关于合并MET扩增的EGFR-TKI耐药患者治疗方案的探索，还有多种MET抑制剂单药或联合其他药物的方案设计。而以上研究在疾病进展后继续保留使用奥希替尼可能出于以下临床考虑：避免停用EGFR-TKI时出现因选择性压力导致的复发；尽量维持中枢神经系统的疾病控制；延长TKIs的临床获益。然而，目前支持“进展后继续使用”的证据是有限的，主要来自非随机临床数据，后续还需要更严谨的循证学证据完善。
虽然本次WCLC会议中，INSIGHT 2研究为EGFR-TKI耐药人群提供了去化疗方案的选择依据，但其本身仍存在一定的局限性。例如，该研究本身为非随机化设计，且单独使用特泊替尼治疗的患者数量非常少，一定程度上影响了对两组方案疗效进行严谨的统计学对比分析。后续还需要前瞻性的随机化研究，以证实MET抑制剂单药或其他联合用药所发挥的作用。另外，尽管在VISION研究及INSIGHT2初期结果中我们看到了基线脑转移患者对特泊替尼的全身反应是稳健和持久的，但考虑到驱动基因突变型NSCLC脑转移的高发病率，进一步明确MET抑制剂的颅内活性、中枢神经系统的渗透性等也是后续研究的重要评价指标之一。
It really doesn’t matter where we will be.What matters is where we can be for the patients.
【参考文献】
[1]T.M.Kim，et al.Tepotinib+Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib:INSIGHT 2 Primary Analysis.2023 WCLC，OA21.05.
[2]Egbert F Smit，Christophe Dooms，Jo Raskin，et al.INSIGHT 2:a phase II study of tepotinib plus osimertinib in MET-amplified NSCLC and first-line osimertinib resistance[J].Future Oncol.2022 Mar;18(9):1039-1054.
[3]Yi-Long Wu，Ying Cheng，Jianying Zhou，et al.Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor(INSIGHT study):an open-label，phase 1b/2，multicentre，randomised trialLancet[J].Respir Med.2020;8(11):1132–1143.
专家介绍
马锐
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。
主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。
梁媛
辽宁省肿瘤医院胸内二科副主任医师，博士，硕士研究生导师。
辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项，第一作者发表论文十余篇。
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