编者按：2024年9月13~17日，全球肿瘤领域久负盛名的盛会之一——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那正式召开，会上多项具有里程碑意义的重磅临床研究结果公布，为多个瘤种领域带来诊疗重大突破，其中有关尿路上皮癌领域的EV-302研究的亚组研究就是其中之一（1966MO）。事实上，这一备受关注的全球多中心Ⅲ期临床研究此前就已经在2023年ESMO年会上首次发布其生存相关的关键数据，研究中enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗（P）方案向局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的中一线标准化疗方案发起挑战，并取得令人惊艳的结果。在2024 ESMO大会上，研究者进一步探索了EV-302研究中Nectin-4表达对一线EV+P和化疗治疗效果的影响。《肿瘤瞭望》对这项重磅研究及其结果进行了详细介绍，以飨读者。

 

 

尿路上皮癌是泌尿系统第二高发的恶性肿瘤。晚期尿路上皮癌预后较差，患者的5年生存率低，每年全球约有20万人死于这一疾病^[1]。数十年来，以铂类为基础的化疗一直是治疗la/mUC的标准一线疗法，但由于有限的临床获益和铂类化疗不耐受等原因，临床仍存在较大未被满足的需求。

 

Nectin-4在尿路上皮癌中高度表达。EV是一种靶向Nectin-4单克隆抗体与微管抑制剂的抗体药物偶联物（ADC），与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，连接子降解并在这些细胞内释放MMAE达到杀伤肿瘤细胞的作用。帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，能够与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫抑制，促进抗肿瘤免疫应答。两者联合，在克服免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫应答同时，直接作用于细胞周期，使肿瘤细胞凋亡。细胞死亡后释放的抗原可进一步强化免疫应答。在临床前研究中，EV与PD-1抑制剂联合应用显示出增强的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫力，表明它们的作用机制具有协同性。而且此前的1b~2期临床试验也证实，enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌可获得较高的缓解率以及较长的缓解持续时间。

 

2023年ESMO年会上，探索EV联合帕博利珠单抗用于la/mUC一线治疗疗效和安全性的全球多中心Ⅲ期临床试验EV-302/KEYNOTE-A39研究重磅公布^[2]。研究结果提示，与含铂化疗相比，EV联合帕博利珠单抗(EV+P）一线治疗治疗初治la/mUC患者，生存结局显著优于化疗。EV/P组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别延长至31.5个月和12.5个月，而含铂化疗组的相应结果为16.1个月和6.3个月（图1）。在包括顺铂适用和不适用的患者以及PD-L1表达高或低的亚组分析中，这种优势均存在，且安全性可控。

 

图1.EV-302/KEYNOTE-A39研究PFS（左）、OS（右）结果

 

基于EV-302/KEYNOTE-A39研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年12月15日，批准EV联合帕博利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者^[3]。此前，FDA已加速批准（2023年4月3日）该联合疗法用于不适合接受含顺铂化疗方案的la/mUC患者。此次全面批准标志着该创新疗法适用范围的显著拓宽，为更多患者带来了治疗希望与生存福音。此次批准再次扩大了该联合治疗方案的适用人群。

 

2024年3月7日，医学顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=158.5）也发表了EV-302/KEYNOTE-A39临床研究结果，继续支持将EV+P作为la/mUC患者新的一线标准治疗方案，为该类患者的一线治疗提供了新的选择。

 

 

为了进一步优化la/mUC患者一线治疗策略，精准筛选EV+P方案的优势人群，研究人员一直致力于探索能预测该方案疗效的生物标志物。EV-302研究亚组已证明，无论PD-L1表达高或低，EV+P联合治疗la/mUC的疗效均保持一致获益（图2）。Nectin-4是EV的靶抗原，但其在大多数尿路上皮癌中的表达通常较高，因此Nectin-4的表达水平是否会影响EV+P的治疗效果以及其是否可作为疗效的生物标志物一直存在争议。

 

图2.EV-302/KEYNOTE-A39研究PFS（左）和OS（右）亚组分析

 

本次2024年ESMO大会上由伦敦大学泌尿生殖系癌症教授、巴特癌症中心主任Thomas Powles报告的大型Ⅲ期EV-302研究（摘要号：1966MO）^[4]对Nectin-4表达对1L EV+P和化疗治疗效果的影响进行了分析。

 

研究将未接受过治疗的la/mUC患者按1:1比例随机分为两组：一组为EV（1.25 mg/kg IV；第1天和第8天，每3周一次）联合帕博利珠单抗（200 mg IV；第1天，每3周一次）治疗组，另一组为化疗组（吉西他滨+顺铂/卡铂）（图3）。

 

图3.临床研究设计

 

研究使用了免疫组织化学评分（H评分，一种基于细胞表达强度和阳性癌细胞相对比例的IHC抗原量化方法），在肿瘤组织中回顾性评估基线Nectin-4表达。H-评分150和225分别代表H-评分范围（0-300）的50%和75%，并用于亚组分析（<150，≥150–<225和≥225）。在Nectin-4表达亚组中评估PFS和OS。同时，在应答者和非应答者中评估Nectin-4表达。

 

研究结果表明，在886例随机化患者中，有800例的Nectin-4表达可评估（EV+P组：n=394；化疗组：n=406）；Nectin-4 H-评分偏向高表达，与la/mUC患者群体中的先前报告一致。EV+P组和化疗组的中位H-评分分别为280和270；分别有38例和50例患者H-评分<150（图4）。

 

图4.两组Nectin-4表达的H-评分

 

在H-评分亚组（≥225，≥150–<225，和<150）中，EV+P相比化疗的PFS的HR（95%CI）分别为0.40（0.32-0.50）、0.68（0.41-1.13）和0.54（0.29-1.00）。OS的HR分别为0.47（0.36-0.61）、0.44（0.22-0.86）和0.53（0.27-1.05），这表明无论Nectin-4表达水平如何，EV+P在各亚组中均表现出一致的无进展生存期和总生存期获益。

图5.两组PFS和OS的meta森林图

 

在EV+P组中，应答者和非应答者的Nectin-4表达中位H评分分别为284.5和270，ORR为67.7%；在化疗组中分别为280和265，ORR为44.4%（图6）。

 

图6.两组ORR和中位H评分

 

总之，本研究证实Nectin-4几乎在EV-302研究中所有现有的患者肿瘤样本中均呈现高表达特性，且其在原发肿瘤与转移起源点之间的表达水平保持高度一致性。此次全面的评估首次揭示了，在所有基于Nectin-4的亚组及关键评估指标（包括PFS、OS和ORR）中，EV+P治疗方案相较于化疗均展现出了持续且显著的疗效优势。值得注意的是，这种获益并不受Nectin-4表达水平或PD-L1状态的影响，进一步巩固了EV+P作为一线治疗在更广泛la/mUC患者群体及其亚群中的标准治疗地位。同时，该评估也确认了，在临床医生制定治疗决策过程中，无需额外检测Nectin-4表达或PD-L1状态。

 

参考文献

 

1.Sung H，et al.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249

 

2.Thomas Powles，et al.2023 ESMO，LBA6.

 

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-enfortumab-vedotin-ejfv-pembrolizumab-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer

 

4.Thomas Powles，et al.2024 ESMO，LBA1966MO.