编者按：随着医疗技术的不断进步，HR+乳腺癌的治疗方案日趋多样化，从传统的化疗、内分泌治疗再到靶向治疗，每一种疗法都在不断延长患者的生存期。然而，在延长生命的同时，如何保障患者的生活质量，使其能够回归正常生活，成为了当前医学界关注的重要议题。恩替司他（Entinostat）作为一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），以其良好的安全性和便捷的治疗方式，为HR+乳腺癌患者提供了新的治疗选择，有效提升了患者的生活质量。本文中，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授将为我们介绍慢病时代保障乳腺癌患者生活质量的重要性及恩替司他的治疗优势，从而为HR+乳腺癌患者提供更多治疗选择。

 

 

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内约70%的乳腺癌为HR+/HER2-亚型^[1]，该亚型是乳腺癌的主要类型，患者需要长期接受内分泌治疗，且相较于其他亚型预后相对较好。在我国，乳腺癌发病正呈现年轻化趋势，既往数据显示，我国乳腺癌患者确诊时三分之二处于绝经前或围绝经期^[2]。中国国家癌症中心（2004-2015年）的数据显示，HR+/HER2-晚期乳腺癌中绝经前患者占53%。与绝经后患者相比，绝经前乳腺癌患者HR+比例更高^[3]。HR+乳腺癌患者接受内分泌治疗的时间较长，长期的治疗过程往往伴随着各种副作用和并发症，严重影响患者的生活质量。

 

2006年，国际卫生组织将恶性肿瘤列入慢性疾病管理。2015年，我国在“健康中国2030”规划纲要中，也将恶性肿瘤列入慢性疾病管理范畴。乳腺癌作为发病率与治愈率均较高、生存时间较长的恶性肿瘤，是肿瘤慢病管理的典范^[4]。生活质量也是衡量患者治疗效果的重要指标之一，它不仅关系到患者的身体健康，还涉及到患者的心理健康和社会功能。如何在慢病时代提升患者在治疗过程中的体验，减少治疗带来的副作用、提高生活质量，成为医生和患者共同关注的重要问题。

 

 

随着精准治疗的不断进步及新药研发，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%，部分地区甚至更高，与发达国家诊疗水平相当^[4]。早期乳腺癌患者通过规范治疗，临床治愈率已相当高，而晚期乳腺癌患者，尽管面临更多挑战，但随着新型药物的不断涌现，其生存期也在不断延长。

 

随着越来越多的HR+晚期乳腺癌患者接受CDK4/6i（CDK4/6抑制剂）联合内分泌治疗，CDK4/6i耐药成为了不可忽视的问题，但可逆转耐药的靶点尚未明确，患者亟需更多后续治疗策略^[5]。恩替司他作为一种新型HDACi，在HR+晚期乳腺癌治疗中表现出了良好的疗效、安全性和可控性。

 

一项1期研究结果提示，依西美坦联合恩替司他在日本HR+晚期乳腺癌患者中显示出耐受性和抗肿瘤活性^[6]。我国中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）进一步验证了恩替司他在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性^[7]。研究结果显示，IRC评估的中位PFS在恩替司他联合依西美坦组为6.32个月，在安慰剂联合恩替司他组为3.72个月（HR 0.76）。恩替司他组mOS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），显示出了较好的生存获益。

 

 

安全性方面，恩替司他组总体不良反应发生率与安慰剂组相当，且大多数不良反应为轻至中度。导致停药的主要原因包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控。

 

 

2024年4月，新型、口服HDAC抑制剂恩替司他上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。随后，多个省市陆续开出首方。恩替司他独特的药物设计，使其成为了HR+晚期乳腺癌患者治疗的新选择。其半衰期长达61.9小时^[8]，患者仅需每周口服一片，大大减少了用药频率，从而改善了患者的治疗体验。

 

在乳腺癌的慢病管理时代，患者的用药依从性是影响治疗效果的重要因素之一。传统的每日多次给药模式，不仅给患者带来了心理负担，还容易导致漏服、过早停药等问题。而恩替司他的“周疗”模式，则有效避免了这些问题。患者每周只需服药一次，大大减轻了用药负担，提高了依从性。一项荟萃分析表明，用药高依从性较低依从性可增加26%的健康获益^[9]。恩替司他的周疗模式，正是通过提高患者的用药依从性，从而提升了治疗效果，延长了患者的生存期。

 

恩替司他常见的不良反应为血液学毒性和肝毒性。然而，这些不良反应在临床实践中都有较为成熟的管理经验。例如，对于中性粒细胞减少，医生可以根据患者的具体情况，采取继续用药、预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等措施；对于血小板减少，可以采取对症支持治疗、必要时输注血小板等措施；对于肝毒性，则可以根据肝功能指标异常分级处理，必要时停药并请专科医生会诊。

 

随着恩替司他在临床中的广泛应用，越来越多的HR+晚期乳腺癌患者从中受益。其良好的治疗疗效、可控的不良反应以及独特的周疗模式，为患者提供了更为便捷、高效的治疗选择。在治疗过程中，患者无需频繁就医和监测，减少了治疗带来的不便和负担，提高了患者的生活质量，助力患者回归正常生活。在治疗过程中，患者能够感受到治疗的便捷和有效，从而更加积极地配合治疗，提高治疗效果。随着医学技术的不断进步和新型药物的不断涌现，相信未来会有更多像恩替司他这样的优秀药物出现，为乳腺癌患者带来更加安全、有效的治疗选择。

 

参考文献：

 

1、Lim，Elgene et al.“The natural history of hormone receptor-positive breast cancer.”Oncology(Williston Park，N.Y.)vol.26，8(2012):688-94，696.

 

2、Li，Qiao et al.“A nation-wide multicenter 10-year(1999-2008)retrospective study of chemotherapy in Chinese breast cancer patients.”Oncotarget vol.8，44 75864-75873.22 Mar.2017，doi:10.18632/oncotarget.16439

 

3、Li，Yiqun et al.“Real world initial palliative treatment patterns and clinical outcomes in premenopausal patients with hormone receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer:A study of the National Cancer Center，China.”Breast(Edinburgh，Scotland)vol.61(2022):129-135.doi:10.1016/j.breast.2021.12.017

 

4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会.中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(1):1-28.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20211029-00798.

 

5、王佳妮，李青，徐兵河.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床，2023，50(17):897-900.doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230580

 

6、Masuda N，Tamura K，Yasojima H，Shimomura A，Sawaki M，Lee MJ，et al.Phase 1 trial of entinostat as monotherapy and combined with exemestane in Japanese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer.BMC Cancer 2021;21:1269.

 

7、Xu，Binghe et al.“Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.”Acta pharmaceutica Sinica.B vol.13，5(2023):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

8、恩替司他说明书.

 

9、DiMatteo，M Robin et al.“Patient adherence and medical treatment outcomes:a meta-analysis.”Medical care vol.40，9(2002):794-811.doi:10.1097/00005650-200209000-00009