一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2023年6月在美国芝加哥如期举行。肉瘤领域共有9项研究入选本次大会的口头报告环节，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授对肉瘤领域前沿研究进度解读。本次解读分为三部分：化疗联合免疫、含卡博替尼的联合治疗、含阿霉素的联合治疗。

 

 

 

该研究前瞻性、非随机地纳入患者，分为A组（晚期脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤；L型肿瘤）和B组（非脂肪肉瘤、非平滑肌肉瘤；非L型肿瘤）。治疗根据联合时机又分为延迟联合队列（LCC）和早期联合队列（ECC）。所有患者先给予曲贝替定1.5 mg/m2治疗，3周期后联合纳武利尤单抗240 mg治疗，称为LCC；从第2周期开始接受联合治疗，称为ECC。主要终点指标为6个月的无进展生存率（PFSR6）。共纳入92例患者，A组43例，B组49例。A组包括28例（63%）平滑肌肉瘤和15例（37%）脂肪肉瘤。B组最常见的类型为多形性肉瘤（n=12）、梭形细胞肉瘤（n=11）、纤维黏液样肉瘤（n=6）、滑膜肉瘤（n=5）和上皮肉瘤（n=4）。中位随访16.6个月，A组总体PFSR6为47.6%（LCC为60%，ECC为36.4%），B组总体PFSR6为14.6%。A组的中位无进展生存期（mPFS）高于B组（5.5 vs.2.3个月），LCC组比ECC组更长（9.8 vs.4.4个月）。A组中位总生存期（mOS）比B组长（18.7 vs.5.6个月），LCC比ECC更长（24.6 vs.13.9个月）。安全性良好，与两种药物单独用药时的安全性一致。

 

图1.A组和B组生存情况对比

 

该研究证实了曲贝替定联合纳武利尤单抗在肉瘤中的活性，结果显示L型肿瘤的疗效优于非L型肿瘤。有趣的是，延迟联合组的疗效更优于早期联合组，前期的更长时间的化疗是否有助于抗原释放，也希望有研究能从机制上对这一现象进行解释。

 

 

该研究（NCT04028063）纳入既往未接受过DOX或免疫检查点抑制剂（ICI）的晚期、转移性STS患者，接受DOX+ZAL+BAL（一线、二线）的治疗。研究采用Simon两阶段设计，主要终点为6个月无进展生存率（PFS6mo）。所有患者接受最多6周期DOX，同时接受ZAL/BAL；第一阶段，患者先行ZAL/BAL治疗1周期，第2周期开始DOX；第二阶段，患者在第1周期同时开始DOX/ZAL/BAL。截至2023年1月25日，共入组35例患者。25例可评估PFS6mo，28例可评估疗效。PFS6mo约为46.4%，mPFS为24.4周。客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为80.0%。中位缓解持续时间（DOR）为12.8周。在内膜肉瘤、血管肉瘤、恶性外周神经鞘瘤（MPNST），脂肪肉瘤（LPS）、平滑肌肉瘤（LMS）、子宫内膜间质肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）和硬化性上皮样纤维肉瘤中均观察到疗效。与第二阶段患者相比，第一阶段患者的疗效更佳，包括PFS6mo（56.3%vs.25.0%）、mPFS（31.7 vs.25.3周）、ORR（56%vs.8.3%）和DCR（94%vs.75%）。在31例可评估患者中，48%的患者出现预期的3～4级治疗相关不良事件（TRAE），主要是DOX相关的血液学AE，以及19%的患者出现需激素治疗的免疫相关毒性。

 

图2.两阶段疗效对比

 

该研究采用多柔比星联合双免治疗（CTLA-4+PD-1），在多种肉瘤亚型中均观察到疗效。值得探讨的是，此研究中第一阶段患者疗效更佳，即“先双免后联合DOX”优于“三药同时启动”。这一结果与前述研究恰好有所不同，化免联合究竟应该“先免后联”，还是“先化后联”，为何均优于直接联合，这是一个非常有意思的问题。

 

 

研究纳入ECOG评分0～1分，既往未接受过蒽环类药物治疗的晚期、转移性LMS成年患者。进行剂量探索，初始剂量（L0）为DOX 75 mg/m2/d d1，DAC 400 mg/m2/d d1～2，NIV 360 mg d2，Q21d。化疗最多6个周期，之后NIV维持治疗1年。低剂量水平（L-1）采用相同的方案，但NIV为240 mg。从2022年1月至2023年2月，共纳入20例受试者（男性6例，女性14例；ECOG 0分15例，ECOG 1分5例），中位年龄为54岁（范围：31～72岁）。所有患者均接受初始L0方案治疗，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。3～4级毒性为中性粒细胞减少（30%）、贫血（20%）、白细胞减少（15%）、血小板减少、发热性中性粒细胞减少症、乏力、脱发、胆红素升高和谷氨酰转肽酶升高（各5%）。在16例可评估疗效的受试者中，9例部分缓解（PR；56.2%），6例部分缓解（SD；37.5%；2例SD患者肿瘤缩小大于20%），1例疾病进展（PD；6.3%）。mPFS为8.67个月，中位随访时间为8个月。

 

图3.疗效指标

 

该研究方案在未接受过蒽环治疗的LMS患者中显示出较好的疗效，值得进一步探索。不良反应主要为血液学毒性，仍是化疗联合免疫治疗亟需解决的问题。

 

 

 

这是一项针对局部晚期、转移性AS患者的的临床研究。此次报告的Arm 3纳入接受过紫杉类治疗（包括辅助治疗）的AS患者。对线数没有限制，排除既往接受过抗VEGF和免疫治疗的患者。均接受C（40 mg，qd）和N（480 mg，q4w）治疗。共纳入22例患者（11例女性），中位年龄67岁（范围：32～92岁），患者均接受了≥1次的C+N治疗。发病部位：13例皮肤（头皮、面部），1例肝脏，4例乳房，2例其他。所有患者均接受过紫杉类治疗（50%作为辅助治疗），23%（5/22）曾接受过蒽环类药物治疗。59%（13/22）达到客观缓解（OR），包括2例CR和11例PR。发病部位为皮肤的患者ORR为54%（7/13），非皮肤患者为67%（6/9）。mPFS为9.6个月，mOS尚未达到。共出现16例3～4级AE，判断其中8例可能为TRAE（3级6例，4级2例），以非血液学毒性为主。

 

图4.患者生存曲线

 

该研究显示C+N在紫杉类失败的AS中表现出显著的抗肿瘤活性，且耐受性良好。希望能在更大样本的研究中进一步验证此方案的疗效。

 

 

该研究是一项随机对照研究，对比了卡博替尼（C）联合双免（伊匹木单抗/纳武利尤单抗，I/N）对照卡博替尼单药在晚期STS中的疗效，按照2：1进行随机分组。三药组纳入69例患者，患者先接受C（40 mg/d，每日口服），I（1 mg/kg）/N（3 mg/kg），Q3W，四个周期，随后再接受N（480 mg，Q4W）的维持治疗。单药组36例接受C 60 mg/d口服治疗。结果显示，三药组ORR为11%（CR：1例黏液纤维肉瘤，1例AS；PR：2例LMS，1例AS，1例ES和1例MFS），单药组为6%（PR：2例LMS）。两组的DCR分别为80%和42%（P=0.0004），mPFS分别为5.36个月和3.75个月（HR 0.57，P=0.016），两组OS无差异。

 

图5.三药组和单药组生存情况对比

 

该研究探索了卡博替尼联合双免（CTLA-4+PD-1）在晚期STS中的疗效，这也是本届ASCO大会肉瘤领域少有的随机对照研究，结果显示三药联合有助于提高ORR和PFS，但OS并无差异，一方面由于三药组进展后可交叉至对照组，可能影响两组的总生存，另一方面双免治疗的高毒性始终是无法回避的问题，再加上联合卡博替尼，肝毒性尤为显著。

 

 

这是一项在不可切除、转移性LMS和其他STS患者中探索CAB联合TMZ的多中心Ⅱ期研究。患者接受CAB 40mg qd联合TMZ 150～200 mg/m2 d1～5 Q28d的治疗。研究分为两个队列：子宫和非子宫LMS队列（队列1），其他STS队列（队列2）。主要终点是12周时的无进展率（PFR）。结果显示，队列1（n=42）中位年龄59岁，74%为女性；12周时的PFR为64%（42例可评估患者），中位PFS为6.3个月；6例PR，ORR为14%。队列2（n=30）中位年龄63岁，37%为女性；12周时的PFR为43%（30例可评估患者），中位PFS为3.0个月；2例PR，ORR为7%。发生率≥10%的3～4级不良事件包括血小板减低（30%）和中性粒细胞减少（18.6%）。

 

图6.两队列生存曲线

 

该研究显示在不可切除或转移性患者中，CAB联合TMZ治疗的12周PFR＞39%。LMS患者的PFS为6.5个月。但CAB联合TMZ在血液学毒性，尤其是血小板下降方面依然比较棘手，需要有效的骨髓支持治疗以及密切的血象监测。

 

 

 

ISG-STS100是一项国际性、随机、Ⅲ期临床试验，在高危、局限性STS中，旨在对比表柔比星+异环磷酰胺（EI）和组织学定制方案（HT）在新辅助治疗中的疗效。治疗根据临床需要可在研究期间进行放疗。在此研究中还纳入了一组患者接受EI但并未进行随机。本次大会主要报告了EI组（随机和非随机）±放疗的疗效和安全性。EI方案为表阿霉素120 mg/m²+异环磷酰胺9 g/m²。术前放疗剂量为44～50 Gy，术后放疗剂量为60～66 Gy。研究共纳入548例受试者（323例进行随机，225例非随机），287例患者符合此次分析要求（111例患者随机分到EI组，176例受试者直接接受EI治疗）。146例患者接受了术前放疗，141例患者接受了术后放疗。两组患者毒性未见统计学差异。同步放化疗组伤口裂开（9%vs.3.5%，P=0.0572）和血肿（10.4%vs.2.8%，P=0.0103）发生率高。术前同步放化疗者的PR率显著高于术后放疗者（20.3%vs.9.8%，P=0.023）。

 

图7.两组术后局部并发症及影像学缓解对比

 

ISG-STS 1001是一项非常经典的研究，尝试解答了STS到底应该统一选用EI还是应该根据组织学选择化疗方案的问题。初步结果已在2020年发表，提示EI方案优于组织学定制方案，本次大会报告了EI治疗患者±放疗的疗效和安全性，提示EI联合放疗安全可行，且有助于提高局部缓解率。

 

 

这是一项3+3爬坡的Ⅰb期研究，针对局部晚期、转移性、不可切除的非胃肠道间质瘤STS，进行Lurbi/trabectedin的治疗。固定Lurbi的剂量（3.2 mg/m² d1），Dox选取两个剂量（25 mg/m² d1或25 mg/m² d1+8）。所有受试者都接受了粒细胞集落刺激因子（GCSF）预防治疗。纳入10例患者，包括5例LMS（4例子宫LMS）和黏液纤维肉瘤（myxFS）、未分化多形性肉瘤（UPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、子宫内膜间质肉瘤（ESS）、孤立性纤维肿瘤（SFT）各1例。中位PFS为322天。6例PR，3例SD，1例PD。中位PR时间为81天。持续缓解时间为169天。Dox/Lurbi治疗相关典型AE，包括恶心、疲劳和可逆性LFT升高、血细胞减少。

 

图8.患者疗效及生存情况

 

该研究显示新的化疗药物Lurbi联合Dox在STS中具有良好的耐受性和疗效，其中6/10的患者达到PR，9/10的患者持续治疗超过120天，6/10人持续治疗时间超过200天。该研究已进入Ⅱ期阶段，正在LMS患者中进一步探索，期待未来新数据的公布。

 

 

TTI-621是一种针对CD47的重组融合蛋白。1/2期剂量递增研究评估了晚期LMS患者中TTI-621+多柔比星的疗效。本研究纳入未使用过蒽环类，年龄≥18岁的患者。低剂量扩展队列中的患者接受TTI-621（0.2 mg/kg，d1+8）与阿霉素（75 mg/m2，d1）联合用药，q3w，6个周期，后序贯TTI-621（d1+15，q4w）。在安全性人群中（n=23），2例（9%）发生了TTI-621治疗相关的3级AE：胰腺炎（n=1，4%）和血小板减少（n=1，4%）。7例（30%）出现了与TTI-621和多柔比星联合用药相关的≥3级不良反应，包括2例（9%）血小板计数减少和白细胞计数减少，3例（13%）中性粒细胞下降。3级及以上多柔比星相关不良事件更常见（n=18，78.3%）；最常见的是中性粒细胞减少（n=10，43.5%），白细胞计数减少（n=7，30.4%）。1例出现了输液相关反应（1级寒战）评估为与TTI-621有关。没有患者达到CR，但有1例患者的靶病变完全缓解。5例（25%）达到PR，ORR为25%；11例（55%）达到病情稳定，疾病控制率为80%。

 

图9.TEAE发生情况

 

在晚期LMS患者中，TTI-621联合多柔比星显示出一定的临床活性和良好的安全性。针对CD47的免疫治疗已在多个瘤种中进行尝试，期待CD47联合多柔比星在LMS的进一步结果，同时也应持续关注两药联合的骨髓抑制问题。

 

 

总体而言今年的ASCO会议主要聚焦靶免联合、化免联合在STS中的探索，卡博替尼在一众小分子抑制剂中脱颖而出，双免也显示出了疗效的优势，但其毒性仍令人望洋兴叹。肉瘤的专家们一直秉持着“偏向虎山行”的精神，在这一艰难领域始终钻研，期待着从分子、免疫角度会有新的发现。

 

参考文献：

 

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