晚期肉瘤的一线治疗仍以阿霉素为基础的化疗为主，但生存获益有限，且化疗剂量较大导致患者耐受性较差。在2022年ASCO大会上报道的一项2期GALLANT研究（摘要号：11518），采用吉西他滨、阿霉素、多西他赛节拍给药的方式，并联合纳武利尤单抗作为晚期肉瘤的二/三线治疗，结果显示良好的治疗耐受性和一定的抗肿瘤活性。大连医科大学附属第二医院刘芳教授对该研究进行介绍和点评如下。
编者按：晚期肉瘤的一线治疗仍以阿霉素为基础的化疗为主，但生存获益有限，且化疗剂量较大导致患者耐受性较差。在2022年ASCO大会上报道的一项2期GALLANT研究（摘要号：11518），采用吉西他滨、阿霉素、多西他赛节拍给药的方式，并联合纳武利尤单抗作为晚期肉瘤的二/三线治疗，结果显示良好的治疗耐受性和一定的抗肿瘤活性。大连医科大学附属第二医院刘芳教授对该研究进行介绍和点评如下。
研究背景
根据既往临床经验，在晚期、进展期软组织肉瘤患者中，低剂量阿霉素、吉西他滨和多西紫杉醇的联合治疗是有效的，并且毒性可控。本研究希望在此基础上联合纳武利尤单抗会产生协同效应，从而改善治疗结果。
研究方法
主要终点：无进展生存期。
次要终点：
（1）6周的疾控率；
（2）6、9个月的PFS率；
（3）6、12个月的总生存率；
（4）治疗相关不良事件发生率。
纳入标准：既往接受过系统治疗的男性和女性受试者，年龄18岁以上，病理确诊为局部晚期、不可切除或转移性肉瘤，按照RECIST v1.1标准评估具有可测量病灶，骨髓和各器官功能可耐受治疗。
排除标准：自身免疫性疾病史。
治疗方案：节拍式给药：吉西他滨（600mg /m2，最大剂量：1000mg），阿霉素（18mg /m2；最大剂量：32mg）、多西他赛(25mg /m2；最大剂量：42 mg）均第1、8天给药，纳武利尤单抗（240 mg）仅在第1天使用。如果不良反应＜1级，可每3周给予重复治疗周期。
研究结果
意向治疗人群（n = 43）的中期结果中，所有受试者均完成至少一个治疗周期，并在第6周进行了CT或MRI评效。本研究最常见的组织学亚型包括平滑肌肉瘤（n=15）、多形性肉瘤（n=4）、滑膜肉瘤（n=4）、脂肪肉瘤（n=3）、骨肉瘤（n=3）和其他（n=10）。
总体最佳疗效评价为：2例CR（经手术病理证实），6例PR，30例SD，5例PD。疾病控制率（CR+PR+SD）为88.4%。中位PFS＞4.6（范围：1-27）个月；4个月PFS率为60%。中位OS为6.2个月，4个月OS率为74%。接受过前线治疗患者的中位PFS为2个月（范围：1-14）。
最常见的3/4级不良反应包括疲劳（13例）、恶心（9例）、中性粒细胞减少（8例）、血小板减少（6例）、贫血（6例）。
结论
吉西他滨、阿霉素、多西他赛节拍给药联合纳武利尤单抗治疗：（1）对于二线/三线治疗晚期肉瘤是一种有效的方案，不良反应可耐受；（2）这种低剂量节拍式化疗与免疫检查点抑制剂联合使用可能会产生协同作用。
研究点评
常见晚期非特指型肉瘤的一线标准治疗方法目前主要仍是以细胞毒药物阿霉素为基础的化疗方案，但其仅有15-18%的客观有效率，中位进展生存期和总生存期分别为4-6个月和16个月，并且因为化疗剂量大、不良反应严重，故很多患者无法耐受而放弃治疗，总体预后不良。目前免疫检查点抑制剂如PD-1抗体在多种实体肿瘤包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等取得了惊喜的疗效，但在肉瘤中以SARC028研究为代表和其它一些早期研究结果则显示，除了特定的亚型如多形性未分化肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等对于PD-1抗体较为敏感，其他亚型的肉瘤对PD-1抗体无明显效果。随着PD-1抗体联合其他治疗方案应用于各种实体肿瘤的研究越来越多，在晚期肉瘤中探索最佳的联合方案也成为目前的研究前沿。
节拍化疗相比于密集化疗是指用低剂量、高频率、持续性给药方式使用化疗药物治疗肿瘤，目前研究认为节拍化疗其持续、不间断的给药方式一方面可将药物作用靶点从肿瘤细胞扩展到血管内皮细胞，抑制肿瘤的血管生成，另一方面可能还表现出激活免疫作用、诱发肿瘤休眠及药物驱动依赖等抗肿瘤作用。节拍化疗突出优势是不良反应发生率低，患者耐受性好。
肉瘤的免疫原性缺乏可能是造成其免疫治疗不敏感的关键机制，本研究将节拍化疗与PD-1抗体联合应用，通过低剂量、持续、不间断的化疗给药方式下调抑制性T淋巴细胞，解除免疫抑制，二者通过协同作用产生“1+1＞2”的治疗效果，克服了既往肉瘤高剂量化疗带来严重不良反应弊端的前提下，明显提高晚期肉瘤治疗的有效率，改善了生活质量，我们期待后续研究的推进以及3期临床研究的开展。
刘芳
主任医师，硕士研究生导师
大连医科大学附属第二医院肿瘤五科 副主任
（妇科、泌尿生殖肿瘤亚专科）
中国老年肿瘤专业委员会委员
辽宁省老年肿瘤学会常委
辽宁省医学会化疗专业委员会委员
辽宁省生命关爱协会理事
辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
辽宁省抗癌协会生物治疗专业委员会委员
大连肿瘤学会卵巢癌诊疗专委会秘书长
大连肿瘤学会常务委员
辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复专业委员会委员
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