随着新一代ADC药物——德曲妥珠单抗的获批上市，我国HER2阳性晚期乳腺癌患者迎来治疗新选择。凭借关键Ⅲ期DB-03研究的亮眼数据，德曲妥珠单抗已成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗，重塑了乳腺癌治疗格局。《肿瘤瞭望》特别邀请到福建省肿瘤医院刘健教授、解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授、中国人民解放军总医院第一医学中心赵卫红教授以及浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授，围绕“ADC抗HER2治疗时代升维”主题，以专家圆桌会访谈方式进行畅谈。
编者按：随着新一代ADC药物——德曲妥珠单抗的获批上市，我国HER2阳性晚期乳腺癌患者迎来治疗新选择。凭借关键Ⅲ期DB-03研究的亮眼数据，德曲妥珠单抗已成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗，重塑了乳腺癌治疗格局。《肿瘤瞭望》特别邀请到福建省肿瘤医院刘健教授、解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部王涛教授、中国人民解放军总医院第一医学中心赵卫红教授以及浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授，围绕“ADC抗HER2治疗时代升维”主题，以专家圆桌会访谈方式进行畅谈。
治疗升维
德曲妥珠单抗重塑乳腺癌治疗格局
《肿瘤瞭望》：DB-03研究具有里程碑意义，带来多方面的治疗升维。现在回看这项研究，刘健教授您认为有哪些结果是极其亮眼的，将如何重塑乳腺癌治疗格局？
刘健教授：从HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗的DB-03研究可以看到，德曲妥珠单抗已经在三个维度上实现了治疗升维:（1）客观缓解率（ORR）：从对照组的35%，提升到德曲妥珠单抗组的78.5%，翻了一倍；（2）完全缓解（CR）率：从对照组的9.5%，提升到德曲妥珠单抗组的21.1%，翻了一倍；（3）无进展生存期（PFS）：从对照组的6.8个月，提升到德曲妥珠单抗组的28.8个月。虽然总生存（OS）数据还不够成熟，但是从初步结果看，已经可以使死亡风险显著降低36%，因此我们对最终OS数据充满期待，相信在不久将来一定会给我们展现一个更惊艳的OS数据。为此，我们也坚信随着德曲妥珠单抗在中国的成功上市，将为中国乳腺癌患者的治疗实现更多维度的升维。
机制升维
德曲妥珠单抗的药物机制优势凸出
《肿瘤瞭望》：德曲妥珠单抗的治疗升维也开启了全新的乳腺癌ADC治疗时代。请问王涛教授，您认为德曲妥珠单抗在药物制剂方面的哪些改进，使其疗效和安全性有了质的飞跃？
王涛教授：正如刘健教授谈到的，在DB-03研究中，德曲妥珠单抗在疗效上带来了至少三个维度的升维，其实所有好的疗效都跟药物本身的结构密不可分。德曲妥珠单抗作为一个新型的ADC类药物，与传统ADC类药物在总体结构上是一样的，即：一个抗体通过一个连接子（linker），与一个细胞毒性荷载（Cytotoxic payloads）偶联而成。然而，德曲妥珠单抗之所以有这样好的疗效，在于它与传统的ADC类药物还是有所不同：
一方面，德曲妥珠单抗的连接子具有很强的稳定性。稳定性有何作用？它能够起到一个定点释放细胞毒性荷载的作用。细胞毒性荷载需要进入肿瘤细胞再释放，而在血液循环系统中不做释放，这样最大的好处就是减少了脱靶效应。反映到临床上，就是可以降低荷载带来的全身毒性作用。
另一方面，德曲妥珠单抗在细胞毒性荷载上也有其独特特点：（1）活性强：德曲妥珠单抗细胞毒性荷载属于拓扑异构酶I抑制剂，但与传统的拓扑异构酶又不一样，其活性是SN38的10倍。（2）药物抗体比（DAR）高：德曲妥珠单抗的载荷药物和抗体的比例达到了8:1，较以往所有的ADC药物都高。个人认为，这个比例对药物作用和强度的贡献非常大。（3）膜通透性好：德曲妥珠单抗细胞毒性荷载具有很好的膜通透性，再加上连接子可裂解，由此带来我们所说的旁观者效应（bystander effect）。因此，可以看到，德曲妥珠单抗不仅对HER2阳性乳腺癌患者显示出非常强的作用，而且在一些HER2低表达的患者也看到了它非常好的效果，这都是由德曲妥珠单抗药物本身的特性所决定的。
安全升维
助力患者德曲妥珠单抗治疗长久获益
《肿瘤瞭望》：前面两位教授已经介绍了德曲妥珠单抗疗效和机制的升维。赵卫红教授，能否请您介绍一下德曲妥珠单抗的安全性管理，以助力患者实现长久治疗获益？
赵卫红教授：前面两位教授已经把德曲妥珠单抗药物的疗效说得非常清楚了，那么，如何将这个疗效如此优异的药物，最大限度地用于患者？安全性是一个非常关键的问题。在新药研发上，首先讲的就是安全，然后再是有效。针对德曲妥珠单抗的药物安全管理，可以从以下几个方面进行。
（1）预防使用。比如在消化道不良反应的管理上，可以先考虑三联的使用，让患者不出现恶心、呕吐等消化道不良反应，这样有助于提高患者的依从性。（2）充分认识。从前期的DB-01到现在的DB-03、DB-04研究，随着对不良反应的充分认识，知道其何时出现、如何处理，德曲妥珠单抗药物的不良反应已经大大降低了。（3）患者教育。通过和患者的充分沟通，比如在什么时间点要注意什么，有些毒副作用是可管可控的。（4）MDT管理。对于轻度不良反应，我们可以通过认知及对症来控制。如果真要出现严重毒副作用，比如像间质性肺炎（lLD），那么就需要通过多学科来共同管理，比如呼吸科、影像科，这样可以使患者的不良事件得到及时、正确的管理和干预，让药物能够更好地用到极致，给患者带来更大的获益。
未来升维
德曲妥珠单抗提高ADC赛道门槛
《肿瘤瞭望》：未来ADC药物的赛道必将百花齐放，但德曲妥珠单抗的上市，提高了整个ADC赛道的门槛，这是否对未来ADC的研发和应用提出了更高的挑战？请傅佩芬教授谈谈您的看法？
傅佩芬教授：对于ADC药物市场来说，德曲妥珠单抗的上市是一个非常大的利好消息。凭借非常亮眼的数据，德曲妥珠单抗一出场就是王道。这样确实会给后续ADC药物的研发带来了很大压力，因为从高标准、高起点开始研发新药的难度更大。在HER2阳性晚期乳腺癌领域，从DB-01研究中可以看到，在平均六线治疗的患者中，德曲妥珠单抗仍然有将近19个月的PFS获益。可以说，从那时起就已经刷新了我们对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗理念，也提高了我们的期许。到现在DB-03研究，在二线治疗中，德曲妥珠单抗也取得了28.8个月的PFS获益。鉴于这些突破性的数据，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，我们更期待有部分患者可以达到治愈。
展望未来，我们还有很多工作可以去做。首先，在ADC药物结构的理念下，不断深入研究更多优选组合，包括载药的选择、连接子的优化等。第二，针对已有药物，可以寻求更大的应用场景。比如德曲妥珠单抗，目前针对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗已经获批上市，同时它在HER2低表达患者中也有非常优秀的表现，所以希望这样的药物不仅可以在晚期的患者中使用，还可以更多往前线治疗中去推广，比如说新辅助、辅助以及强化治疗等。第三，和晚期乳腺癌治疗领域其他药物的联合使用。比如小分子TKI、CDK46抑制剂或者说免疫治疗，这些药物能否有更好的联合使用机会？第四，进一步探索在其他瘤种中的应用。虽然ADC药物对于单独的瘤种可能有一定倾向性，但是实际上它可能对于其他瘤种也起到一定的作用，因此，我们也期待ADC药物除了乳腺癌以外，在其他瘤种中是否还有更好的地位。因此，虽然ADC药物赛道充满了竞争，但相信在这种竞争下，我们能够获得更好的新的突破。
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刘健教授
福建省人大常委、民进福建省委副主委
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任、福建省省保健委专家
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员
福建省医学会罕见病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员
中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》
《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》
《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委
王涛教授
医学博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员
赵卫红教授
中国人民解放军总医院、肿瘤学部
主任医师、教授、肿瘤学博士、硕士生导师
中国医药教育委员会临床科研创新发展专业委员会副主委
中国抗癌协会康复会学术指导委员会副主委
中国抗癌协会临床化疗委员会青年委员会常委
中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国老年肿瘤学会执行委员会委员
解放军总医院伦理委员会委员
担任中华乳腺病杂志、解放军医学杂志、中华微生物与免疫杂志等多家学术刊物编委和审稿专家
主持及参与多项国家级、省部级军队课题，在国内外学术期刊发表学术论文30余篇，并主持多项新药国际临床试验。
傅佩芬教授
主任医师、外科学博士、硕士生导师
浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼青委主任委员
浙江省数理医学学会乳腺癌临床试验委员会主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
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