编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，脑转移作为乳腺癌的常见并发症，严重影响着患者的预后和生活质量。一项长期随访的大型队列研究显示，乳腺癌中脑转移发生率为6.9%，其中HER2阴性患者、HER2低表达（HER2-low）患者、HER2阳性患者的脑转移发生率分别为5.1%、8.5%、10.1%^[1]。乳腺癌患者人群中，约60%的患者为HER2低表达（免疫组织化学[IHC]1+或IHC 2+且原位杂交[ISH]阴性）患者^[2]。作为首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者（mBC）且取得阳性结果的III期临床试验，DESTINY-Breast04研究为HER2低表达乳腺癌患者带来了更多治疗曙光^[3]，本文将基于DESTINY-Breast04研究中脑转移患者亚组数据，对HER2低表达脑转移乳腺癌治疗的最新进展进行梳理，以期为临床实践提供有益的参考和指导。

 

DESTINY-Breast04是一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验，旨在比较T-DXd与医生选择的化疗（TPC）在HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除和/或mBC患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了557例治疗既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的晚期乳腺癌患者，随机（2:1）接受T-DXd或医生选择的化疗（TPC），主要终点是HR+患者的无进展生存（PFS），关键次要终点包括总人群的PFS、HR+队列和总人群的总生存期（OS），以及安全性和患者报告结局（PRO）。

 

图1.DESTINY-Breast04研究设计

 

 

生存数据：中位随访18.0个月，该研究达到主要终点。HR+/HER2低表达mBC患者中，T-DXd组的中位PFS显著长于TPC组（10.1个月vs 5.4个月；HR=0.51；P＜0.001）。同样，在总人群中，T-DXd组的中位PFS也显著优于TPC组（9.9个月vs 5.1个月；HR=0.50；P＜0.001）。在OS方面，T-DXd组同样表现出优势，HR+队列和总人群的中位OS分别为23.9个月和23.4个月，而TPC组HR+队列和总人群的中位OS分别为17.5个月和16.8个月^[3]。

 

2023年ESMO大会上，该研究中位随访32个月的数据公布[4]。中位随访32个月后，无论是HR+人群还是总人群中，相较于TPC组，T-DXd组的中位PFS（HR+：9.6个月vs 4.2个月，HR=0.37；总人群：8.8个月vs 4.2个月，HR=0.36）和中位OS（HR+：23.9个月vs 17.6个月，HR=0.69；总人群：22.9个月vs 16.8个月，HR=0.69）均显著改善。随着持续治疗时间的延长，与TPC相比，T-DXd组在PFS和OS方面持续改善（不论激素受体状态如何），总体安全性与初次报告的情况相似。

 

 

DESTINY-Breast04研究还特别关注了伴有脑转移的HER2低表达患者群体的数据。一项亚组分析结果显示，基线时研究者评估的存在脑转移的HER2低表达mBC患者中，T-DXd组和TPC组的中位PFS分别为8.1个月和4.8个月（HR 0.71；95%CI：0.28-1.80），而脑转移患者的颅内治疗疗效尚不清楚。因此，研究者对基线脑转移患者的颅内治疗疗效进行了探索，相关结果同样于2023年ESMO大会上发布^[4]。

 

该亚组分析共纳入了35例在基线时经盲态独立中央审查（BICR）评估存在无症状的脑转移患者，以2:1比例进行随机分配，其中24例随机分配至T-DXd组，11例分配至化疗组（TPC）。其中，T-DXd组有8例未经治疗的脑转移患者，TPC组有7例未经治疗的脑转移患者。终点指标包括：由BICR评估的颅内完全缓解（confirmed complete response[CR]）+部分缓解（partial response[PR]）的总缓解率（cORR）；最佳颅内总体缓解情况；颅内临床获益率（CR+PR+稳定疾病[SD]＞6个月）；颅内疾病控制率（CR+PR+SD）；由BICR评估的中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）；OS。

 

 

cORR：T-DXd组的颅内cORR为25.0%（95%CI:9.8%-46.7%），而TPC组为0%（95%CI:0.0%-28.5%）（图2）。这一数据表明，相较于TPC组，T-DXd组在脑转移患者中展现出显著的抗肿瘤活性。

 

临床获益率（CBR）：T-DXd组的CBR为58.3%（95%CI:36.6%-77.9%；14/24），TPC组为18.2%（95%CI:2.3%-51.8%；2/18）。CBR作为评估治疗效果的重要指标，进一步证实了T-DXd在脑转移患者中的临床获益。

 

疾病控制率（DCR）：T-DXd组的DCR为75.0%（95%CI:53.3%-90.2%；18/24），TPC组为63.6%（95%CI:30.8%-89.1%；7/11）。DCR结果表明，T-DXd在控制脑转移病灶方面优于化疗方案。

 

图2.颅内反应

 

 

中位CNS-PFS：T-DXd组的中位CNS-PFS为9.7个月（95%CI:4.4-15.1个月）。这一结果提示，T-DXd在延长脑转移患者CNS-PFS方面具有潜在优势。

 

图3.随机接受T-DXd治疗的无症状脑转移患者的CNS-PFS

 

 

中位OS：T-DXd组的中位OS为16.7个月（95%CI:6.7-24.5个月）。这一结果显示出T-DXd在延长脑转移患者OS方面的潜力。

 

图4.随机分配到T-DXd组的无症状脑转移患者的OS

 

 

在DESTINY-Breast04研究总人群中，T-DXd组和TPC组分别有60.3%和67.4%的患者首次进展部位为全身性疾病进展。本研究中，T-DXd组和TPC组无症状脑转移患者中分别有70.8%和63.6%的患者首次进展部位为全身进展（表1）。

 

表1.无症状脑转移患者的首次进展部位

 

这项亚组分析对DESTINY-Breast04研究中所有基线时经BICR评估为无症状脑转移的患者的治疗疗效（共35例患者[24例T-DXd组；11例TPC组]）进行了展示。结果显示，颅内反应方面，T-DXd组优于TPC组：T-DXd组的颅内cORR、CBR和DCR均高于TPC组。生存方面：T-DXd组患者的中位CNS-PFS为9.7个月，中位OS为16.7个月。尽管这项亚组分析仅纳入了少数患者，但颅内疗效数据表明T-DXd相比TPC具有优势；这与既往观察到的数据一致^[2]。

 

 

HER2低表达脑转移乳腺癌的治疗正在经历着显著的变革。随着新型ADC药物数据的公布，这些患者群体迎来了更多新的治疗选择。DESTINY-Breast04研究的脑转移亚组数据表明，T-DXd在HER2低表达伴脑转移的乳腺癌患者中展现出了显著疗效和生存获益，为这一难治性疾病的治疗提供了新的希望。然而，值得注意的是，尽管T-DXd展现出了良好的治疗效果，但其在脑转移患者中的长期疗效和安全性仍需进一步的研究和验证。同时，对于T-DXd治疗相关ILD的管理和优化也将是未来研究的重点方向之一。未来，随着更多临床数据的积累和研究的深入，我们期待能够为HER2低表达脑转移乳腺癌患者制定更加个体化和精准化的治疗方案，进一步改善患者的预后和生活质量。

 

参考文献：

 

1、Guven DC，Kaya MB，Fedai B，et al.HER2-low breast cancer could be associated with an increased risk of brain metastasis.Int J Clin Oncol.2022 Feb;27(2):332-339.

 

2、Junji Tsurutani，et al.Subgroup Analysis of Patients With HER2-Low Metastatic Breast Cancer With Centrally Assessed Brain Metastases at Baseline From DESTINY-Breast04，a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan vs Treatment of Physician’s Choice.2023 ESMO Abstract 388P.

 

3、Modi，Shanu et al.“Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.387，1(2022):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

4、Modi S，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):UpDate:survival results of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.

 

材料编码CN-20241224-00024

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