编者按：IMpassion 031是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，首次证明了阿替利珠单抗可为早期三阴性乳腺癌（eTNBC）带来pCR率的提升。2023年ESMO BC大会，IMpassion 031研究公布了最终分析结果。肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对IMpassion 031研究数据进行解读和点评。
研究简介
研究背景：IMpassion031研究达到了主要目标，在eTNBC患者中，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合化疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率。在意向性治疗[ITT]人群中，相较于化疗组，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合化疗组的pCR率提升了17%（58%vs 41%；单侧P=0.0044）且无论PD-L1状态如何，均观察到阿替利珠单抗治疗的获益。
研究方法：IMpassion031研究纳入了原发肿瘤直径＞2 cm，未经治疗的Ⅱ/Ⅲ期eTNBC（cT2-cT4、cN0-cN3或cM0）患者，并被1∶1随机分配到安慰剂组或阿替利珠单抗（840 mg q2w）+新辅助化疗（白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2 qw，持续12周，然后多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2 q2w，8周）。手术后，随机分配到阿替利珠单抗组的患者接受11个周期的阿替利珠单抗（1200 mg q3w）治疗。未达到pCR的患者可接受标准的辅助全身治疗（±阿替利珠单抗）。分层因素包括疾病分期（II期vs III期）和PD-L1状态（SP142 IC＜1%vs≥1%）。次要研究终点包括ITT和PD-L1+人群的无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
研究结果：经过中位39个月的随访，在各关键临床亚组中，EFS、DFS和OS在数值上均有较好的表现。在未达到pCR的患者中，阿替利珠单抗组14/70（20%）和安慰剂组33/99（33%）均接受了额外的辅助全身性治疗，最常见的是卡培他滨（4/70[6%]vs 26/99[26%]）。在探索性分析中，pCR对长期结局具有高度预后意义。探索性ctDNA分析表明，大多数患者（包括所有ctDNA可评估且pCR的患者）在手术时被清除。手术时或术后ctDNA阳性与不良预后相关。阿替利珠单抗组未出现新的安全信号，也未出现与治疗相关的死亡。
研究结论：将阿替利珠单抗联合化疗用于eTNBC的治疗，pCR获益转化为数值上改善的EFS、DFS和OS获益。长期安全性结果与既往报道一致。
专家点评
IMpassion031是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗（atezolizumab）联合化疗在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。2023 ESMO BC大会上，IMpassion031研究的最终分析结果进行了更新。既往的研究结果显示，在标准化疗基础上联合阿替利珠单抗能使接受新辅助治疗的早期TNBC患者的病理完全缓解率（pCR率）得到显著提高。且无论患者PD-L1表达与否，pCR率都能够得到有统计学意义的数值提升，这一点与KEYNOTE-522研究结果类似。
但同时我们也可以看到，两项研究所应用的检测PD-L1表达的方式不同。KEYNOTE-522研究是以CPS评分来进行测算的，而IMpassion031研究则是通过IC评分进行测算的，但结果都提示，无论患者评分如何，早期TNBC中加入免疫治疗，全人群都是有获益的。KEYNOTE-522研究已经看到了患者pCR向EFS转变的成功性，帕博利珠单抗相关适应症也获得了相应的上市批准，但IMpassion031研究到底能不能实现pCR向EFS转变，也是需要我们进行最终分析的。因此，此次更新的IMpassion031研究最终分析结果也得到了大家的广泛关注。
在IMpassion031研究中，两组人群的基线特征是非常均衡的。PD-L1阳性人群，阿替利珠单抗组和安慰剂组的比例分别为47%和45%；淋巴结阳性人群，两组患者的比例分别为34%和43%。
随机化后，IMpassion031研究允许没有达到pCR的人群进行辅助强化治疗，如应用卡培他滨进行化疗。安慰剂组26%的患者使用卡培他滨进行强化治疗，比例相对较高。而阿替利珠单抗组只有6%的患者接受了卡培他滨治疗。同时，一些医生也选择了其他化疗方案，如铂类药物、紫杉类或者蒽环类药物。
回顾IMpassion031研究的试验设计，对于入组的Ⅱ/Ⅲ期早期TNBC患者，要求原发病灶＞2cm或cT2-T4，cN0-cN3，cM0。在随机的过程中使用蒽环+紫杉的化疗策略，该策略是临床非常认可的，也是目前来讲最强的新辅助治疗策略。与KEYNOTE-522研究不同的是，IMpassion031研究中纳入的患者没有使用铂类来进行进一步的辅助强化治疗。
在IMpassion031研究的最终分析中，我们看到，对于达到pCR的患者，其EFS和OS都是更佳的，这一结果与既往的数据是一致的。但这项临床研究中我们关心的是pCR有没有转变成为EFS，最终的实际结果是它是有改善的，但仅为数值上的改善。我认为IMpassion031研究的EFS事件数还不是特别充足，这也是此次分析中非常重要的一点。从整体来看，EFS事件的HR值为0.76（0.47～1.21），是跨1的。因此我们只能说，免疫治疗使患者的EFS在数值上得到了一定程度的提高。但是我们仔细分析这两条曲线，后期并没有交织在一起，它在之前有所分开，但在之后分开的趋势仍然是有所保留的，说明很多免疫治疗受益的患者仍然得到了持续的获益。
这项研究实际上在报道的时候也进行了小组分析，小组分析中并没有找出非常适合或者不适合免疫治疗的特殊人群。同时在DFS和OS方面，也与之前报道结果类似，安全性数据与既往的数据报道雷同。
大家进一步关注的是IMpassion031研究中的转化性研究分析，其中ctDNA的纳入可谓本次ESMO BC大会的亮点之一。当检测ctDNA时，我们发现大多数（94%）患者在入组时ctDNA就诊断为阳性，这说明肿瘤患者只要存在一定的负荷，ctDNA就存在了。同时我们也发现，在新辅助化疗或者新辅助化疗联合免疫治疗过程中，接近90%的患者ctDNA被清除（清零）。而清零的患者预后往往会更好，没有清零且新辅助治疗后有残留的患者预后是最差的，很多患者都出现了疾病复发。因此这也提示我们，ctDNA是患者预后非常重要的判断指标。在未来的预后参考中，除常规的病理因素之外，我们也要越来越多的把液体活检作为重点探索的方向。
事实上，国内多家医疗中心也在尝试开展类似的研究，如中山大学孙逸仙纪念医院等。在这个过程当中，我们会发现一些特殊的现象，即阿替利珠单抗治疗没有达到pCR且ctDNA阳性的患者（预后最差人群），也显示出了一定获益。这提示我们，未来可能会找到免疫治疗最恰当的获益人群，这一点也非常令人期待。
对于免疫治疗的获益人群探索也存在一定争议。在KEYNOTE-522研究中，我们也做了一些事后分析，通过RCB评分我们发现，RCB越是接近于0，患者免疫治疗的效果也越好。但如果RCB评分非常高，反而患者接受免疫治疗是无获益的，甚至是反向的。既往数据分析提示，RCB评分越高，患者ctDNA也会增高，但这部分人群的治疗效果在KEYNOTE-522研究和IMpassion031研究中似乎也是相违背的，这种现象是不是值得未来进一步进行探讨？我们是不是要考虑到不同免疫治疗类型药物的差异？这是未来非常值得研究和关注的。
整体来看，在这项临床研究中，我们并没有看到pCR向DFS、EFS、OS转化有明确的统计学数据支持，但我们看到了一定的获益趋势，这提示我们一定能够通过合适的方式找到免疫治疗的最佳获益人群。虽然帕博利珠单抗成功了，但是其他的免疫治疗相关研究也在路上。化疗联合免疫治疗的获益人群，也需要我们寻找更多的biomarker进行探讨。我们希望通过大家共同的努力，通过更多临床试验，尤其是新辅助免疫治疗+的临床试验，给我们带来更多相关答案的线索。
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师
上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases＆Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文40余篇（Lancet Oncol 41.3、Ann Oncol 32.9、Nat Commun 14.9、Clin Cancer Res 12.5、J Hematol Oncol 17.4）
京公网安备 11010502033352号