在代表KRASG12C抑制剂最成熟临床数据的CodeBreaK 100研究的2年分析中，sotorasib在KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出长期疗效，没有新的安全性信号。该研究结果由美国罗斯威尔公园综合癌症中心的Grace K.Dy等人于2023年4月25日在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上发表。
在代表KRASG12C抑制剂最成熟临床数据的CodeBreaK 100研究的2年分析中，sotorasib在KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出长期疗效，没有新的安全性信号。该研究结果由美国罗斯威尔公园综合癌症中心的Grace K.Dy等人于2023年4月25日在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上发表。
作者在研究背景中报道，sotorasib特异性且不可逆地抑制KRASG12C，已在40多个国家获得批准用于既往接受过系统治疗的KRASG12C突变的晚期NSCLC成人患者。在II期CodeBreaK 100研究中，sotorasib在KRASG12C突变的晚期NSCLC患者中达到37%的客观缓解率（ORR），11.1个月的中位缓解持续时间（DoR），6.8个月的中位无进展生存期（PFS），12.5个月的中位总生存（OS）以及可管理的安全性。
在JCO上发表的最新文章中，研究小组报告了I/II期CodeBreaK 100研究2年汇总分析的长期疗效、安全性和生物标志物，这是迄今为止最长的KRASG12C抑制剂治疗随访。这项多中心、单组、开放标签的I/II期研究纳入了174例KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在之前的治疗中发生进展。所有患者均接受每日1次sotorasib 960 mg治疗，主要终点为I期研究的安全性和耐受性以及II期试验研究终点ORR。
患者基线特征
sotorasib的ORR为41%，中位DoR为12.3个月，PFS为6.3个月，OS为12.5个月。1、2年OS率分别为51%、33%。
sotorasib治疗的长期随访结果
在172例可评估疗效的患者中，40例（23%）有长期临床获益（PFS≥12个月），其中一部分患者存在体细胞STK11和/或KEAP1变异。尽管样本量有限，在各PD-L1表达水平的患者中均观察到长期临床获益。62例（36%）有早期进展（PFS≤3个月）。
sotorasib治疗产生长期获益与患者在基线时ctDNA水平较低相关，这与ctDNA在各种治疗方法中的预后作用一致。
长期获益、早期进展与PD-L1表达/基因组改变之间的关联：(A)PD-L1肿瘤比例评分，(B)特定的基因组改变，(C)STK11和KEAP1突变，以及(D)突变型STK11与野生型STK11的比较
sotorasib耐受性良好，几乎没有产生累积的迟发性治疗相关的副作用，没有任何副作用导致治疗中断。
作者评论说，考虑到既往标准治疗化疗的效果较差（以多西他赛为基础的方案历史上的缓解率约为10-23%，中位PFS<4.5个月），sotorasib的研究发现是令人鼓舞的；sotorasib的2年OS率为33%，高于多西他赛的历史数据14%。
作者得出结论，研究结果表明sotorasib在KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中显示出良好的安全性和持久的疗效，证明其长期获益，包括在预后不良的亚组。
本研究的局限性是样本量相对较小和现有的生物标志物数据不足；未来需要进行更多分析，评估基线和进展后基因组改变对患者预后和疗效预测的影响。国际合作和数据共享是揭示KRAS突变的癌症分子复杂性的关键。
这项研究得到了安进公司的支持。
参考文献
1.Dy GK，Govindan R，Velcheti V，et al.Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer:2-Year Analysis of CodeBreaK 100.JCO;Published online 25 April 2023.DOI:10.1200/JCO.22.02524
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