细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）的出现及全球范围内快速播散，对人类健康构成极大的威胁。在刚刚结束的第32届欧洲临床微生物学和感染病学大会（ECCMID 2022）上，专家们针对广泛耐药细菌感染的治疗进行了1小时的专题口头报告，分享并讨论了最新的有效治疗方案。
编者按
细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）的出现及全球范围内快速播散，对人类健康构成极大的威胁。在刚刚结束的第32届欧洲临床微生物学和感染病学大会（ECCMID 2022）上，专家们针对广泛耐药细菌感染的治疗进行了1小时的专题口头报告，分享并讨论了最新的有效治疗。
评估头孢他啶/阿维巴坦单药或联合方案治疗携带OXA-48和/或NDM编码基因的产碳青霉烯酶的碳青霉烯耐药肠杆菌（CP-CRE）感染的疗效1
在该研究中，119例患者接受头孢他啶/阿维巴坦（C/A）单药治疗；均携带OXA-48编码基因，92例患者接受联合治疗，其中52例患者携带OXA-48编码基因，40例患者携带NDM编码基因。与联合治疗相比，C/A单药用于携带OXA-48编码基因的患者，可显著提高临床治愈率、降低30天病死率和60天病死率。两组患者在C/A治疗完成后30天内的复发率无显著差异。
C/A单药或联合方案治疗携带OXA48编码基因的CP-CRE感染患者，临床治愈率升高至近80%，30天病死率下降至20%；C/A联合方案治疗携带NDM编码基因的CP-CRE感染患者，临床治愈率升高至近75%，30天病死率下降至17.5%。联合其他药物并未显著改善携带OXA48编码基因患者的临床结局。研究发现，疾病严重程度，比如脓毒性休克，可能与临床结局恶化相关。
图1 C/A单药或联合方案治疗携带OXA-48和/或NDM编码基因的CP-CRE感染的疗效
在产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌引起的血流感染患者中，探究头孢他啶阿维巴坦联合磷霉素对患者30天病死率的影响2
本研究为病例对照前瞻性研究，使用头孢他啶阿维巴坦（CZA）联合磷霉素（FOS）治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）引起的血流感染（BSI），主要终点是该方案对患者30天病死率的影响；次要终点是FOS处方模式分析，并评估经CZA+FOS或CZA±other治疗的受试者的继发感染率。共纳入116例患者，将病例与对照按1:1分配，病例予CZA+FOS治疗，对照予CZA单药或CZA联合除FOS之外的其他药物，两组患者基线特征相似。COVID-19和吸入性皮质类固醇（ICS≥8）与BSI患者30天病死率增加显著相关；早期临床改善、和合适明确的治疗与BSI患者30天病死率下降显著相关。
病例和对照两组患者30天生存率无显著性差异。接受CZA+FOS治疗的患者KPC-Kp感染导致的死亡率为6.9%，显著低于对照组20.7%，p=0.023。对照组患者继发感染的发生率为41.1%，高于病例组患者的24.1%，但无显著性差异。FOS与CZA具有协同作用，在病例组患者中，有46.6%的患者FOS处方剂量使用药物未能达到最小抑菌浓度（MIC），但尽管如此，该类患者的结局仍非劣于其他方案。
头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产生VIM金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌感染3
产生金属-β-内酰胺酶（MBL）的革兰氏阴性菌（BGN）感染接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南（CAZ-AVI+ATM）治疗的比例逐渐增多，研究者纳入24例接受CAZ-AVI+ATM治疗超过48h的VIM GNB感染患者，评估该治疗方案的疗效，主要终点是14天临床失败率和30天全因死亡率。
研究表明，CAZ-AVI+ATM 可有效治疗产生VIM MBL 的革兰氏阴性菌感染。14天临床治疗失败率为8%，30天全因死亡率为17%。治疗结束时临床失败率为2%，1例患者出现微生物学复发，3例患者发生不良反应。对于全耐药细菌感染，在无效的治疗方案时，可以考虑采用CAZ-AVI+ATM方案。
美西林联合头孢他啶/阿维巴坦或阿维巴坦治疗产生碳青霉烯酶的多重耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌4
产生碳青霉烯酶的多重耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌已经成为全球重大公共卫生挑战，急需新的治疗方案。该研究在19株临床分离的产生碳青霉烯酶的多重耐药大肠杆菌菌株和肺炎克雷伯菌菌株中，评估美西林联合头孢他啶/阿维巴坦或阿维巴坦的疗效。
体外试验中，在19株菌株中，美西林联合头孢他啶/阿维巴坦或阿维巴坦可降低17株菌株的最低抑菌浓度，从>256 mg/L降至<0.0016 mg/L。体内和体外实验都证实，该治疗方 案在大多数产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌感染的治疗中都有显著疗效。
写在最后：自2001年美国首次报道碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌以来，CRE在全球范围内快速播散，2019年美国疾病预防控制中心将CRE列为耐药菌威胁人类健康的“紧急威胁”级病原菌。CRE感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和（或）长期反复使用广谱抗菌药物的患者，预后差，尤其是CRE血流感染患者，其病死率高达50% 以上。面对CRE感染，现有有效治疗药物少且其临床研究数据非常有限，需要不断开发新的有效抗菌药物，为多重耐药、广泛耐药甚至全耐药细菌感染患者寻求生命的希望。
▌参考文献
1 H. Alqahtani， et al. Evaluation of the ceftazidime/avibactam for treatment of carbapenem resistant Enterobacteriaceae with OXA-48 and/or NDM genes with or without a combination therapy. ECCMID 2022 O0122.
2 A. Oliva， et al. Effect of fosfomycin addition to ceftazidime/avibactam on 30-day mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC producing Klebsiella pneumoniae: preliminary results from a retrospective case-control study. ECCMID 2022 O0123.
3 A. Sempere， et al. Ceftazidime-avibactam plus aztreonam for the treatment of metallo-β-lactamase producing Gram-negative bacterial infections. ECCMID 2022 O0123.
4 F.B. Hertz， et al. Synergy between mecillinam and ceftazidime/avibactam or avibactam against multidrugresistant carbapenemase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. ECCMID 2022 O0123.
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