在HER2阴性乳腺癌众多潜在的靶点中，Trop-2成为最具潜力的“种子选手”。靶向Trop-2的抗体偶联药物(ADC)戈沙妥珠单抗(SG)不负众望，在三阴性乳腺癌(TNBC)、激素受体阳性HER2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌的后线治疗中取得了惊艳的成绩，并逐渐向前线进发，全面布局HER2阴性乳腺癌。本次“南北汇”，四川大学华西医院罗婷教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授、北京大学肿瘤医院邵彬教授和贵州医科大学附属医院刘蜀教授相约小聚，共议Trop-2 ADC对HER2阴性乳腺癌治疗格局的影响。
编者按：在HER2阴性乳腺癌众多潜在的靶点中，Trop-2成为最具潜力的“种子选手”。靶向Trop-2的抗体偶联药物(ADC)戈沙妥珠单抗(SG)不负众望，在三阴性乳腺癌(TNBC)、激素受体阳性HER2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌的后线治疗中取得了惊艳的成绩，并逐渐向前线进发，全面布局HER2阴性乳腺癌。本次“南北汇”，四川大学华西医院罗婷教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授、北京大学肿瘤医院邵彬教授和贵州医科大学附属医院刘蜀教授相约小聚，共议Trop-2 ADC对HER2阴性乳腺癌治疗格局的影响。
01
ADC靶点兴起，Trop-2初露锋芒
罗婷教授：乳腺癌ADC药物的靶点中最为人熟知的是HER2，针对该靶点开发的药物很多，但HER2阳性乳腺癌仅占所有乳腺癌的25%左右，其他患者从抗HER2治疗中取得的获益有限。因此，针对HER2靶点的治疗具有一定的局限性，临床对开发新型靶点的ADC有很大的需求。
在乳腺癌细胞表面存在着许多潜在的靶点，包括近年开发的Trop-2、CEACAM5、LIV-1等，针对这些靶点研发的ADC药物也在不断更新。其中循证医学证据最为丰富的是Trop-2，其他靶点的临床研究仍处于Ⅰ期或Ⅱ期，针对Trop-2靶点的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）已经在TNBC、HR+/HER2-乳腺癌中取得了非常好的Ⅲ期临床研究数据。
SG主要包括抗体、连接子和载荷三部分。抗体部分能够定向与Trop-2靶点结合，约85%~90%的乳腺癌存在Trop-2表达，SG疗效与Trop-2表达水平高低没有关系，所以SG受众群体广泛，无需进行Trop-2检测即可用药。SG的连接子部分具有临床医生最希望看到的“旁观者效应”，可对Trop2周围的细胞也会产生杀伤作用，几乎可以囊括所有类型的乳腺癌患者。SG的载荷部分是SN38，与乳腺癌传统化疗药物无交叉耐药，高达7.6:1的药物抗体比（DAR）进一步加强了抗肿瘤活性。作为新型ADC药物，SG的设计结构近乎完美，适用人群广泛，临床数据理想，使我们对其后续的应用充满期待。
02
TNBC靶向治疗突破，SG挥日阳戈
晁腾飞教授：目前晚期TNBC的治疗选择有限且效果较差，中位总生存期（mOS）约1-2年，5年OS率10%左右。一方面是因为TNBC的生物学行为具有患者较年轻、组织学分期高、容易转移等特点，另一方面TNBC欠缺有效的治疗靶点，治疗手段比较有限。如今，以Trop-2为靶点的ADC药物SG带来了全新的治疗希望。
ASCENT研究是SG极为重要的Ⅲ期临床研究。该研究纳入了二线及其后的TNBC人群，使用SG对照医生选择的治疗方案(TPC)，研究发现SG提升中位无进展生存期(mPFS)3倍以上(5.6 vs 1.7个月，HR 0.39，95%CI:0.31~0.49，P＜0.001)，OS延长至接近2倍(12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，95%CI:0.38~0.59，P＜0.001)，客观缓解率(ORR)则提高至7倍(35%vs 5%)，疗效数据非常了不起。因为“旁观者效应”的存在，ASCENT研究事后分析显示无论Trop-2表达水平高低，患者均可从SG治疗中取得获益。除了ASCENT研究之外，徐兵河院士牵头的Ⅱ期、单臂EVER-132-001研究纳入了我国80例既往中位4线治疗的晚期TNBC患者，SG治疗后mPFS为5.55个月，与ASCENT研究接近，9个月OS率68.0%，mOS尚不成熟，在国人的更多疗效数据非常得值得期待。
正是基于一系列临床试验的优秀表现，《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南2023 v1》（NCCN指南）已将SG作为TNBC的二线治疗优选推荐，我国的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》（CBCS指南）、《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（CSCO BC指南）也将SG纳入了可选的治疗方案。由此可见，SG真正为TNBC的患者带来了非常大的希望。
03
HR+/HER2-乳腺癌二线破局，SG别开生面
邵彬教授：以CDK4/6抑制剂为代表的靶向联合内分泌治疗为HR+/HER2-乳腺癌带来了非常大的进步，不仅仅在早期强化辅助治疗取得了很好的发展，也改善了晚期患者的整体生存。然而，许多晚期患者即便接受了CDK4/6的治疗后也难免出现复发转移，此类患者的PFS多为5~8个月，仍需进一步探索的新的治疗方式。
在随机、对照、Ⅲ期TROPiCS-02中，对于经过多重治疗后复发的HR+/HER2-乳腺癌，SG相对与TPC取得了显著的PFS和OS获益。mPFS为5.5 vs 4.0个(HR=0.66，95%CI:0.53~0.83，P=0.0003)，疾病进展或死亡风险下降了34%，mOS达到14.4个月，较对照组延长了3.2个月(HR=0.79，95%CI:0.65~0.96，P=0.02)。该结果对于既往经过多重治疗的患者非常理想，更重要的是随着随访的延长，其OS获益将更加明显。亚组分析同样显示了无论Trop-2表达高低均可从SG治疗中得到很好的获益，另外，HER2 ICH 0、IHC 1、IHC 2+/ISH-患者也能从SG治疗中取得非常相似的获益。
基于上述循证医学证据，NCCN指南2023 v1版把SG作为内脏危象、内分泌耐药后二线治疗的一类推荐，我国2022年CBCS指南精简版也将其纳入推荐。伴随着循证医学证据的进步与指南/共识的推动，2023年2月美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了其在HR+/HER2-乳腺癌应用的适应症。目前针对我国患者应用SG的注册研究也在进行中，期待国人的研究结果来推动药物可及，让更多患者获益。
04
Trop-2靶点广泛表达，SG全面布局
刘蜀教授：目前，SG的应用模式多集中在晚期后线治疗，临床中仍有很多未被满足需求，尤其是在更前线的新辅助和辅助治疗中能否发挥更大作用？目前已有一系列跨越新辅助、辅助强化治疗、乃至晚期一、二线的临床研究正在如火如荼地进行。
在新辅助治疗阶段，一项Ⅱ期SG联合免疫治疗早期TNBC的研究（NCT05675579）正在探索中。在辅助强化治疗阶段，Ⅲ期的SASCIA研究（NCT04595565）对HER2阴性的non-pCR患者探索SG单药的可行性；另一项Ⅲ期的ASCENT-05研究（NCT05633654）则将使用SG联合免疫治疗药物对non-pCR TNBC患者强化辅助治疗。在晚期一线治疗阶段，Ⅲ期的ASCENT-03研究（NCT05382299）、ASCENT-04研究（NCT05382286）分别使用SG单药、SG联合免疫治疗药物对比TPC方案探索一线治疗的疗效与安全性。在晚期二线治疗阶段，Ⅲb期的ISIdE研究（NCT05552001）将SG用于一线化疗联合±靶向/免疫经治失败的、（新）辅助化疗±免疫治疗进展的、手术或放疗等根治性治疗结束6个月内复发的三阴性患者进行探索。
期待上述正在进行的临床研究能够带来更好的数据，进而改变TNBC的策略，从而满足患者的临床需求。
05
Trop-2 ADC改变HER2阴性乳腺癌治疗格局
罗婷教授：非常高兴和三位教授一起分享SG的进展。当前乳腺癌的诊疗中除了HER2靶点之外，能够覆盖更大人群的Trop-2靶点无疑是非常好的优选靶点。靶向Trop-2的SG在结构上的优势使之在保证疗效的同时，也能保证它的安全性。晁腾飞教授分享了ASCENT等研究的进展，最终使SG被国内外指南所认可，成为了晚期TNBC二线治疗的标准选择，且疗效不受Trop-2表达水平的影响。邵彬教授分享了TROPiCS-02研究中SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的获益，同样疗效不受Trop-2表达水平的影响，并能使HER2阴性或HER2低表达患者获益。最后，刘蜀教授纵览了SG的整个管线布局，在当前二线优异结果的基础上，SG在新辅助、辅助强化、晚期一线、二线方面的研究初见端倪，为我们带来了更多期望。我们非常期待SG继续带来惊艳研究结果，也希望SG在乳腺癌治疗的全面布局中为患者带来更好、更强的获益。
京公网安备 11010502033352号