编者按：我国神经内分泌肿瘤领域起步晚、发展快，在化疗、靶向、免疫治疗方面逐渐走向世界前沿。对于差分化的神经内分泌癌，目前临床仍以化疗为主，治疗选择非常有限。随着ASTRUM-005研究在小细胞肺癌（肺神经内分泌癌）实现免疫治疗的突破，结合抗血管生成药物在既往应用中表现出了一定潜力，复旦大学附属中山医院胰腺外科刘亮主任领衔发起了一项斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗类似物以及EP方案一线治疗肺外神经内分泌癌的前瞻性Ⅱ期临床试验，以期为患者获得更好的生存指引方向。

 

 

神经内分泌肿瘤（NEN）是发病率相对较低的一种恶性肿瘤，可发生于全身各处，以肺NEN、胃肠胰NEN（GEP-NEN）最为常见。随着近年检测手段的发展，NEN的发病率呈现快速上升趋势，美国1973-2012年NEN发病率增加了6.4倍，达到6.98/10万人年¹。我国在该领域起步较晚，2010年底才首次对NEN形成诊断共识，从此引起国内临床医生的日趋重视²。

 

NEN在病理学上根据分化程度分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。对于非转移性NET多以手术治疗或内镜下切除为主，转移性NET可考虑抗肿瘤增殖和控制激素相关症状；临床中NEC较为罕见，大多确诊时即为晚期，预后不良。

 

目前NEC一线常用方案是依托泊苷联合顺铂/卡铂方案（EP/EC）或伊立替康联合顺铂方案，客观缓解率（ORR）约为30%-70%，中位总生存期（mOS）约为11-19个月³，但此类方案通常会有严重的骨髓抑制、腹泻，且一线含铂治疗失败的患者，二线化疗总体有效率仅为18%，为临床带来严重困扰⁴。

 

靶向治疗方面mTOR抑制剂依维莫司，TKI如舒尼替尼、索凡替尼、仑伐替尼均在部分NET方面显示了初步疗效。TALENT研究显示仑伐替尼为GEP-NET带来了靶向治疗最高的ORR，为29.9%，中位无进展生存期（mPFS）15.7个月，但由于该研究中仑伐替尼用量远超常规，93.7%的患者需要减量或停药⁵。然而在NEC领域，靶向药物尚未显示出令人满意的效果，顺铂联合依维莫司治疗肺外NEC ORR为58.9%，但mOS仅为8.7个月⁶；PRODIGE 41–BEVANEC研究中FOLFIRI+贝伐珠单抗类似物与FOLFIRI对比二线治疗NEC的mPFS（3.7个月vs 3.5个月）和mOS（7个月vs 8.5个月），同样未能取得临床显效⁷。

 

近年免疫治疗如火如荼的发展，而在NEN中仍处于临床探索阶段，已被国内指南共识推荐作为进展后的可选方案，尤其是MSI-H、dMMR或TMB-H患者，是免疫治疗潜在获益人群⁸。2022的一项国际多中心、双盲、随机III期临床研究ASTRUM-005探索了PD-1抗体斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂（EC）方案一线治疗进展期小细胞肺癌的疗效，结果显示联合组与安慰剂组mOS（15.4个月vs 10.9个月）和mPFS（5.7个月vs4.3个月）得到显著提升，提示了斯鲁利单抗在NEC方面应用的较大潜力，进一步提升了免疫治疗的地位。

 

 

小细胞肺癌（SCLC），即肺神经内分泌癌，也属于NEN的一种类型，ASTRUM-005研究的良好结果为我们提示了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗肺外神经内分泌癌亦可能使患者获益。另有研究证实抗血管生成药物贝伐珠单抗类似物对NEC具有明确的抗肿瘤活性⁹，抗血管生成药物具有改善肿瘤微环境，增强肿瘤免疫应答，进而提高肿瘤免疫治疗疗效的作用。基于此，本中心拟开展一项斯鲁利单抗（HLX10）联合贝伐珠单抗生物类似药（HLX04）及EP方案化疗一线用于初治肺外神经内分泌癌患者有效性和安全性的前瞻性、单中心、开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究。本研究纳入经组织学或细胞学确认的成年肺外NEC患者，主要研究终点为根据RECIST v1.1评估的ORR，次要终点为OS与PFS以及安全性指标，同时观察治疗前后相关免疫参数的变化，包括MSI、TMB、PD-1/PD-L1表达、以及dMMR状态等，以分析它们与肿瘤缓解和患者预后的关系。本研究计划纳入53例患者，目前正在进行中，预期两年内完成，希望符合要求的患者积极参与其中，去争取更多潜在临床获益。

 

肺外NEC的治疗是NEN的难点与热点，临床中常用的化疗方案选择有限，且疗效不够理想、不良反应较重。免疫时代的到来为我们的努力带来了新的方向，免疫联合抗血管生成药物在NET中曾取得有效进展，结合ASTRUM-005中斯鲁利单抗联合化疗在SCLC的突破，免疫+抗血管生成药物+化疗的豪华阵容似乎有更大的潜力。本研究不仅为我国患者带来了更强大的一线治疗肺外NEC阵容，更将进一步分析与疗效相关的生物标志物，为筛选免疫治疗优势人群提供指导。因此，我们对本研究未来从基础到临床带来的进展充满期待，希望能尽快入组并产出结果，争取进一步的突破。

 

参考文献

 

1.DASARI A，，SHEN C，，HALPERIN D，et al.Trends in the incidence，prevalence，and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States[J].JAMA Oncol，2017，3(10):1335-1342.

 

2.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[J].中华病理学杂志，2011，40(4):6.

 

3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)神经内分泌肿瘤诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社，2022.3

 

4.McNamara MG，Frizziero M，Jacobs T，et al.Second-line treatment in patients with advanced extra-pulmonary poorly differentiated neuroendocrine carcinoma:a systematic review and meta-analysis.Ther Adv Med Oncol.2020;12:1758835920915299.Published 2020 Apr 27.doi:10.1177/1758835920915299

 

5.Capdevila J，Fazio N，Lopez C，et al.Lenvatinib in Patients With Advanced Grade 1/2 Pancreatic and Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors:Results of the Phase II TALENT Trial(GETNE1509).J Clin Oncol.2021;39(20):2304-2312.doi:10.1200/JCO.20.03368

 

6.Levy S，Verbeek W H M，Eskens F，et al.First-line everolimus and cisplatin in patients with advanced extrapulmonary neuroendocrine carcinoma:a nationwide phase 2 single-arm clinical trial[J].Ther Adv Med Oncol，2022，27，14:17588359221077088.

 

7.Walter T A，Lievre A，Coriat R，et al.2022 ESMO LBA46 Bevacizumab(B)plus FOLFIRI after failure of platinum-etoposide in patients(pts)with advanced neuroendocrine carcinoma(NEC):The PRODIGE 41-BEVANEC randomized phase II study[J].Annals of Oncology，2022，33:S1412.

 

8.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会，陈洁，聂勇战，等.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2022年版)[J].中国癌症杂志，2022(006):032.

 

9.Rodríguez-Remírez M，Del Puerto-Nevado L，Fernández Aceñero MJ，et al.Strong Antitumor Activity of Bevacizumab and Aflibercept in Neuroendocrine Carcinomas:In-Depth Preclinical Study.Neuroendocrinology.2020;110(1-2):50-62.doi:10.1159/000500591