编者按：晚期乳腺癌患者以提高生活质量和延长生存为主要目标，在患者治疗过程中，如何应对可能出现的不良反应，并对患者出现的不良反应进行评估和干预是临床医生在治疗过程中要考虑的实际问题。对此，肿瘤瞭望就T-DXd治疗相关问题请教了解放军总医院肿瘤医学部王涛教授，请她根据临床经验出谋划策。

 

肿瘤瞭望：晚期乳腺癌的治疗需要强调生存和生活质量的双重获益。相较于初代ADC药物T-DM1，T-DXd的安全性表现如何？针对临床关注的ILD事件应该如何防治？

 

王涛教授：对于晚期乳腺癌患者来说，我们在治疗上一直秉承一个原则，即在保证患者生活质量的情况下，尽量延长其生存。随着药物的更新换代，乳腺癌患者的治疗目标一直没有改变。与初代ADC药物相比，新一代ADC药物T-DXd在技术上有了非常大的进步。T-DXd在血液循环中较为稳定，所以其脱靶效应比较小；在血液循环中连接子不断裂，因此，血液循环中的毒素也比较少，从而保证了患者治疗的整体安全性。

 

从目前的相关研究来看，新一代ADC药物T-DXd的主要不良反应是：第一，血液学毒性，这主要取决于其有效载荷（payload）部分。血液学毒性对肿瘤科医生来说是很容易处理的不良反应，主要表现有中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，接受T-DXd患者的总体血液学不良反应不太重；第二，T-DXd还会给患者带来胃肠道毒性，主要表现为恶心、呕吐，所以在T-DXd治疗时还要预防性的给予患者止恶心、止吐药物。根据我的用药经验，一般可以应用两联或者三联止吐药物，患者的呕吐都能得到解决。

 

△DB-03研究中患者出现的药物相关TEAE

 

间质性肺炎（ILD）也是T-DXd应用过程中值得关注的不良反应，对它的关注主要来自于T-DXd的Ⅰ期和Ⅱ期相关的临床研究。在DB-01临床研究中，ILD的发生率达到15.8%，其中3级、4级、5级的ILD总体的发生率为3.2%，从此项研究开始，大家就特别关注T-DXd带来的ILD。对于ILD，只要我们及时进行监测，在临床上也并不难处理。基于既往的经验，我们可以看到在DB-03研究中，ILD发生率有所下降，总体ILD发生率为10.5%，3级ILD发生率只有不到0.8%，没有4级和5级ILD的发生。我认为出现这样的结果，应该归结于从DB-01开始，大家就对ILD的关注，我们对其进行严密监测，早期发现，及时处理，因而它就不会发展成严重的ILD，也不会给患者的整个治疗过程带来更大的困扰。

 

对于T-DXd治疗过程中出现的ILD，只要我们及早发现，并及时给予激素或抗生素处理，还是能够得到非常好的缓解的。但特别强调，T-DXd应用过程中要提前告知患者，在治疗时如有咳嗽、气短等症状出现，要及时告知医生。医生获知相关症状后，要及时让患者行CT检查，这样多数患者能在早期发现ILD，并且能够得到及时的处理。

 

 

肿瘤瞭望：脑转移往往是生存和生活质量“大打折扣”的严重疾病。T-DXd在脑转移患者中表现如何？

 

王涛教授：总体来讲，脑转移是困扰临床医生的一个很重要的临床事件。随着乳腺癌患者整体治疗水平的提高，患者的总体生存期也得到延长，确实我们也会看到更多的脑转移患者。目前，我们对脑转移患者缺乏行之有效的治疗药物，特别是HR阳性乳腺癌脑转移患者或是三阴性乳腺癌脑转移患者，我们目前主要依赖的手段还是放疗。

 

而对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，除了放疗这一主要手段外，相关临床研究也提示一些药物能够起到很好的治疗效果。既往研究发现小分子TKI药物对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者显示了非常好的疗效。最近几年来，我们发现大分子ADC药物T-DXd，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中也显示了非常好的效果。

 

从DB-03研究中可以看到，在入组的一些稳定性脑转移患者中，T-DXd治疗脑转移的疗效可以达到63.9%左右。日前，Nature Medicine也发表了一项T-DXd治疗HER2阳性脑转移的临床研究结果（TUXEDO-1研究），特别令人震惊的是其有效率可以高达73.3%以上。

 

△TUXEDO-1研究发表于Nature Medicine的截图及RANO-BM标准评估的患者缓解情况

 

T-DXd在HER2阳性脑转移患者中显示了较好的治疗效果，目前还有一些研究也正在进行中，包括治疗脑膜转移的相关研究。相关数据显示，T-DXd除对HER2阳性脑转移患者治疗有效外，在HER2低表达、HER2极低表达患者中也看到了优秀的表现。这为治疗非HER2阳性乳腺癌患者脑转移提供了新的思路，也为临床医生提供了新的治疗武器，让这部分脑转移患者不仅仅依赖于放疗，也看到了药物治疗的良好效果，从而能进一步延长患者的生存。

 

 

肿瘤瞭望：患者报告结局（PRO）体现了“以患者为中心”的临床研究理念。从DB-03、DB-04等关键研究的PRO结果来看，患者对T-DXd治疗的评价如何？

 

王涛教授：目前来看，大家越来越关注患者报告结局（PRO）这一指标。这其实与我们晚期乳腺癌治疗的宗旨是不谋而合的，即关注患者的生活质量。所以我们也可以看到，DB-03、DB-04研究中患者生活质量相关的研究结果不断公布。从现有的结果看，T-DXd这一新型的ADC药物不单单带来的是疗效上的令人瞩目的结果；相较于对照组，T-DXd在患者报告结局、患者生活质量改善方面，同样也显示出非常好的结果，T-DXd在保障患者生活质量的情况下改善了患者的生存。从临床上来讲，这样的药物是我们最需要的药物，它既不影响患者的生活质量，同时又能够改善患者的生存。

 

肿瘤瞭望：患者报告结局（PRO）越来越受到药品评审部门、临床医生的重视。但目前仍缺乏针对国人的PRO评价工具和标准。您如何看待这一问题？

 

王涛教授：目前，PRO不仅在DB-03、DB-04研究进行了评估使用，我们国人开展的一些临床研究中也以PRO作为研究终点，但多数都是采用国外的生活量表对患者的生活质量进行评估。而这些国外的量表，其问题设计及问题产生都来自国外患者的数据，但中国患者和国外患者还是有一些不同的，包括存在种族、文化、环境等差异。国内患者在治疗过程中可能合并中医治疗方案，一些病人可能通过跳广场舞来改善生活质量，这些在国外的量表中都是无法体现出来。

 

未来，如果以患者报告结局作为研究终点，还是期待开发更多适用于国内患者的量表，这样才能够更加准确的反应患者的生活质量。如此，我们在进行分析药物时，除了能够更加准确的反应药物疗效外，还能观察到药物究竟给患者生活质量带来了多大的影响。所以，中国在这方面还需要开展真实世界的研究，设计出适合中国患者的一些量表，以更好的评估患者的生活质量。

 

王涛教授

医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委