编者按：对于非甾体类AI治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者，其下一步治疗应如何继续？PEAR研究结果显示，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗疗效并不优于卡培他滨。研究者又继续对PEAR研究队列2中与生存相关的生物标志物进行了分析，相关结果日前在ASCO大会上进行了公布。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授进行了解读和点评。

 

 

Baseline and longitudinal ctDNA biomarkers in GEICAM/2013-02（PEARL）trial cohort 2 comparing palbociclib and fulvestrant（PAL+FUL）versus capecitabine（CAPE）

 

PEAR试验队列2中，比较哌柏西利和氟维司群（PAL+FUL）与卡培他滨（CAPE）的基线和纵向ctDNA生物标志物

 

背景：PEARL随机试验发现，对芳香化酶抑制剂耐药的转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中，PAL+内分泌治疗不优于CAPE（Martin M，Ann Oncol 2020）。在队列2的患者中探索了基线期基因表达情况以及治疗过程中血浆ctDNA动力学与无进展生存期（PFS）之间的相关性。

 

方法：从第治疗开始前7天至第1周期第1天（C1D1）的采集血浆进行ctDNA分析，用于基线和第1周期第15天（C1D15）（如可用）的预后分析，并用包含21个乳腺癌常见改变基因的内部纠错靶向捕获试验进行测序。对于预测性ctDNA动态分析，标准要求第1周期中患者至少接受14天治疗，并排除C1D1中VAF（变异等位基因频率）＜0.5%（检测限）的变体。循环DNA比值（CDR）等于C1D1时潜在克隆突变的加权平均值。通过拟合一系列临界值评估预测PFS的最佳临界值，通过log-rank检验确定p值较低的临界值。在临界点Cox回归模型中，我们使用校正的p值、通过收缩因子校正的潜在高估和自助技术来计算95%CI。

 

结果：总共对201例患者的C1D1样本进行了基线预后分析测序，其中146例（73%）存在基线突变，55例（27%）未发现突变。187例（93%）患者有配对C1D15样本用于CDR计算，其中134例（72%）检测到基线突变。120/187例（90%）的VAF在0.5%以上，14例（10%）无反应，1对测序失败。基线和CDR子集均代表总体研究人群。

 

总体人群中TP53突变患者的PFS更差（4.4 vs 9.3个月，对数秩P=0.04），治疗之间无差异。

 

 

对于治疗期间ctDNA进行动态分析，结果显示，CAPE组的中位CDR较低（0.07 vs 0.21，P＜0.01）。

 

 

CAPE组（抑制时长16.6个月vs高ctDNA 4.2个月，HR 2.37，95%CI：0.96～5.83，P=0.05）和PAL+FUL组（抑制时长15.7个月vs高ctDNA 5.5个月，HR 2.14，95%CI：0.92～5，P=0.06）中预测PFS的最佳临界值之间存在相关性。

 

 

ctDNA的抑制程度可能与客观缓解相关（客观缓解者的中位CDR为0.1，疾病进展的中位CDR为0.2，P=0.03），当按治疗分层时无显著统计学意义。

 

 

结论：在PEARL队列2中，TP53突变与不良结局相关，与治疗选择无关，表明侵袭行为与内分泌抵抗无特异性相关性。在两个患者组中，药物抑制ctDNA的时间短与预后差相关。卡培他滨在C1D15抑制ctDNA的程度更大，这可能提示我们卡培他滨的抗肿瘤作用起效更快。

 

 

PEARL是一项在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的多中心、开放、随机对照的Ⅲ期临床研究。纳入人群主要为既往接受非甾体类AI治疗失败的人群，共分为两个队列：队列1为初始设计队列，按照1:1随机分为Palbociclib+依西美坦组（153例）和卡培他滨组（143例）；队列2为后续更新设计，入组人群按照1:1随机分为Palbociclib+氟维司群组（149例）和卡培他滨组（156例）。

 

令人遗憾的是，2019年SABCS大会上公布的其主要PFS和OS结局均为阴性。然而，PEARL研究并未止步，今年ASCO会议汇报了队列2患者的基线期基因表达情况、治疗过程中血浆ctDNA动态变化与PFS之间的相关性研究，结果显示：①基线TP53突变与预后差相关，并且这种相关性与选择CDK4/6i联合治疗还是化疗无关，这与Kim等人[1]的研究结果一致。TP53作为一个经典抑癌基因，其突变体通过上调PI3K/AKT/mTOR等信号通路，下调肿瘤抑制蛋白，从而刺激肿瘤细胞增殖。最近的临床前研究表明，一些化合物（prima-1和prima-1Met）能选择性地靶向p53突变蛋白并恢复其在乳腺癌细胞中的野生性，从而逆转恶性肿瘤细胞。我们期待更多着眼于TP53突变的临床研究为这一人群带来新的希望。

 

②PEARL-cohort2研究在患者治疗期间通过动态监测ctDNA来对治疗效果进行实时、个体化的评估，结果显示药物抑制肿瘤ctDNA的时间和程度与患者的PFS相关，抑制时间越长，程度越大，患者预后越好。既往plasmaMATCH研究[2]是应用血浆ctDNA检测的经典研究，该研究通过ctDNA检测细分患者类型并给予相应治疗，最终证实了内分泌联合靶向治疗的优势。综上，ctDNA已成为一种有希望在整个疾病管理过程中进行纵向评估的非侵入性生物标志物，代表着精准检测、个体化治疗的方向，但仍需进一步探索，期待更多大型前瞻性临床试验为我们提供循证学依据。

 

参考文献

 

[1]Kim，J.-Y.，Park，K.，Jung，H.H.，et al.，2016.Association between mutation and expres sion of TP53 as a potential prognostic marker of triple-negative breast Cancer.Cancer Res Treat Off J Korean Cancer Assoc 48(4)，1338–1350.

 

[2]Turner NC，Kingston B，Kilburn LS，et al.Circulating tumour DNA analysis to direct therapy in advanced breast cancer(plasmaMATCH):a multicentre，multicohort，phase 2a，platform trial.Lancet Oncol.2020 Oct;21(10):1296-1308.

 

李曼 教授

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤内科主任

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

贾晓萌

 

大连医科大学肿瘤学硕士在读

 

研究方向：乳腺癌分子机制研究

 

参与国家自然科学基金面上项目1项

 

第一作者发表SCI论文1篇