背景：plasmaMATCH研究是一项开放标签的研究平台，对1000名晚期乳腺癌（ABC）进行循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测，同时这些患者接受相应治疗，并研究治疗和ctDNA突变之间的关系。队列A-D 的研究结果已经报告（Turner N 等人，Lancet Oncol 2020）。队列E入组了三阴性乳腺癌，筛选期的ctDNA检测无明确的靶点突变，患者接受了奥拉帕利（PARP抑制剂）联合ceralasertib（ATR抑制剂）治疗。

 

方法：因晚期乳腺癌接受1线或2线化疗或在（新）辅助化疗12个月内复发的TNBC患者被纳入该研究。治疗方案：奥拉帕利每次300mg，2次/日，每天服用，ceralasertib 160mg 每日1次，第1-7天服药，28天为一周期，直到疾病进展。主要研究终点是根据RECIST V1.1评价标准确认的客观有效率（ORR）。次要研究终点包括临床受益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和安全性。生物标志物分析包括根据BRCA和体细胞DNA修复基因状态的应答和ATM丢失。研究采用2阶段疗效分析设计，目标缓解率为25%、不可接受缓解率为10%，α=2%且效能=90%。第2阶段69例可评估的患者中有13例以上有效，第一阶段37例患者中有5例有效。

 

结果：从2018.9.17～2020.10.5，队列E纳入75名患者，其中70名可评估疗效。中位年龄为55.6岁。在复发转移阶段有42名（56%）患者接受过1线化疗，13名（17.3%）患者接受过2线化疗。效果见表格。最常见的≥3级不良事件是：高血压 12例（17%）和贫血 9例（13%）。发生剂量减少和治疗中断的患者分别有19名（26.4%）和34名（47.2%）。

 

结论：在整个可评估人群中，奥拉帕利联合ceralasertib的有效率没有达到预先指定的疗效标准。无胚系或体细胞 BRCA1/2突变的患者中也观察到疗效。该研究正在进行转化分析，以确定该人群中潜在的生物标志物。

 

*ATM 丢失定义为H分数≤10。ATM缺失亚组分析仅限于没有 BRCA1/2 种系或体细胞突变的患者。

12 名患者的样本缺失或不足。2 名患者没有进行体细胞 BRCA 检测。

 

 

plasmaMATCH 是一个多平行队列的Ⅱa 期伞式研究平台。旨在研究通过 ctDNA 检测，研究靶点和疗效之间的相关性，更好的实现肿瘤个体化精准化治疗。plasmaMATCH分为ABCDE五个队列：

 

队列A：包括具有ESR1突变的患者，接受延长剂量氟维司群 500 mg治疗第1周期1、8、15用药，第2周期起第1、15天用药，28天1周期；

 

队列B：包括HER2突变患者，口服240 mg 奈拉替尼治疗，每天一次，连续用药，如果雌激素受体阳性，则肌肉注射标准剂量氟维司群；

 

队列C：包括AKT1突变和雌激素受体阳性患者，他们每天两次口服 400 mg capivasertib（选择性AKT抑制剂AZD5363），持续4天，然后连续3天休息，以标准剂量肌肉注射500 mg氟维司群。

 

队列D：包括AKT通路激活突变的患者（雌激素受体阴性患者AKT1突变或PTEN失活突变或纯合缺失的患者[不考虑激素受体状态]），他们每天两次口服capivasertib 480 mg治疗，持续4天，然后连续3天休息。

 

队列E：接受1线或2线化疗的或在（新）辅助化疗 12 个月内复发的无明确靶向突变的三阴乳腺癌患者。治疗：奥拉帕利每次300mg，2次/日，每天服用，ceralasertib （ATR 抑制剂 AZD6738）160mg 每日1次，第1-7/ 28天。

 

队列E中的治疗药物奥拉帕利是PARP抑制剂，已被批准用于胚系BRCA基因突变晚期乳腺癌的治疗。Ceralasertib（AZD6738）一款选择性ATR抑制剂，在p53或ATM缺失的细胞中，Ceralasertib治疗引起复制叉停止和未修复DNA损伤的积累，导致有丝分裂障碍，从而使肿瘤细胞死亡。ATR是ATM突变的合成致死靶点，被认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一。ATR全称共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶（ataxia-telangiectasia-mutated-and-Rad3-related kinase），由2644个氨基酸组成，是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶。当细胞内DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白参与调控ATR的激活。当ATR激活后，可通过多种信号调控细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂。

 

队列E总计入组75例患者，在可评估疗效的70例患者中，总体有效率是17.1%，没有达到预设目标。但是BRCA1/2胚系突变人群反应率为30%（3/10） ， BRCA1/2胚系或体系突变人群反应率为23.1% （3/13）。ATM缺失人群反应率为21.4%（3/14），无ATM缺失人群反应率为13.8%（4/19）。初步研究结果显示可能在BRCA突变，以及ATM缺失患者，疗效更佳。这也符合两药的作用机制。研究中也看到两药联合总体不良反应可控。

 

这项Ⅱ期研究提供了更能有效人群的线索，有必要在特定人群中进一步研究药物的疗效，实现更加精准的个体化治疗。

 

 

 

吴雪雪

 

肿瘤学硕士

 

解放军总医院第五医学中心南院

 

乳腺肿瘤内科四病区医师

 

 

王涛 教授

 

医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师

 

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人

 

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

 

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

 

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委