朱庇特（JUPITER）是古罗马神话的众神之王，手持雷电，呵护众生。JUPITER-06研究就像它的名字一样，以当下一线治疗冠绝群雄的生存期为晚期食管癌患者带来生存的希望。从药物的研发开始，到JUPITER-06的临床研究设计与执行，立足中国食管鳞癌高发特点，引领全球食管癌治疗前沿。In China，For Global！临床研究者与药物研发者的视线交汇，谱写不一样传奇。JUPITER-06 PI 中山大学肿瘤医院徐瑞华教授、中山大学肿瘤医院王峰教授，特瑞普利单抗研发者君实生物姚盛博士相聚“肿瘤瞭望·研究者说”，讲述众神之王的故事。
编者按：朱庇特（JUPITER）是古罗马神话的众神之王，手持雷电，呵护众生。JUPITER-06研究就像它的名字一样，以当下一线治疗冠绝群雄的生存期为晚期食管癌患者带来生存的希望。从药物的研发开始，到JUPITER-06的临床研究设计与执行，立足中国食管鳞癌高发特点，引领全球食管癌治疗前沿。In China，For Global！临床研究者与药物研发者的视线交汇，谱写不一样传奇。JUPITER-06 PI 中山大学肿瘤医院徐瑞华教授、中山大学肿瘤医院王峰教授，特瑞普利单抗研发者君实生物姚盛博士相聚“肿瘤瞭望·研究者说”，讲述众神之王的故事。
擎着雷电与风暴，众神之王走来
我国是食管癌大国，2020年Globocan数据显示我国食管癌新发病例数32.4万例、死亡病例30万例，均占了全球的一半以上，我国其中超过半数的患者确诊即为晚期，严重威胁国民健康。徐瑞华教授表示长久以来，晚期食管癌治疗手段匮乏，多以铂类化疗为主，过去的二三十年生存期改善十分有限；免疫治疗的出现为食管癌患者生存带来巨大转机，国际一系列研究从二线到一线适应症也不断完善，然而我国90%患者以鳞癌为主，相关研究较少，我国自主产权的免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗应运而生，将极大满足我国患者需求。
回望免疫治疗发展，在国际首个PD-1单抗于2014年获批前，君实生物就已于2012年开始布局研发特瑞普利单抗，其强效的PD-1亲和力可完全阻断配体结合，独特的内吞效应可降低PD-1在膜表面表达，最终于2021年获批一线用于食管癌治疗。姚盛博士表示，JUPITER-06研究做到了与国际比肩，特瑞普利单抗也真正实现了与世界前沿同步的目标。
一线突破，众神之王改变世界
众神之王朱庇特的成功无与伦比，诸多研究为JUPITER-06的设计奠定基础。徐瑞华教授团队的基础研究发现免疫检查点抑制剂联合紫杉醇可凸显细胞毒作用，具有协同效应，较以往含铂方案更适合东方人群。CT5研究也显示了特瑞普利单抗联合化疗ORR达到了66.7%，DCR超过90%。
基于上述基础，王峰教授详细阐述了JUPITER-06的研究设计及结果，该研究是一项纳入70多家单位，514例晚期食管鳞癌患者的随机、双盲、Ⅲ期临床研究。患者随机给予特瑞普利单抗+TP（紫杉醇+顺铂）或安慰剂+TP方案一线治疗，分别继以特瑞普利单抗或安慰剂维持最长2年或疾病进展、或无法耐受。主要研究终点根据RECIST1.1标准由BICR评估的PFS和OS，次要研究终点是由研究中评估的PFS、ORR、DOR、1年与2年的PFS率和OS率、安全性、生活质量等。2021年ESMO年会王峰教授口头包括的结果显示，特瑞普利单抗+TP组较安慰剂+TP组取得突破性优势，mPFS 5.7个月vs 5.5个月，HR = 0.58，P<0.00001，mOS 17.0个月vs 11.0个月，HR=0.58，P=0.00036，ORR 69.3%（暂未公开）；亚组分析显示特瑞普利单抗在＜65岁、男性、既往未放疗、远处转移、PD-L1 1-10分亚组在OS方面优势更为明显；安全性二者相当，且特瑞普利单抗组患者生存质量得到改善。
该研究在2021年ESMO年会及第36届癌症免疫治疗学会年会（SITC）进行了口头报告，特瑞普利单+TP方案一线治了晚期食管癌以当前最长的mOS获得国际高度认可。徐瑞华教授表示：“该研究数据令人震撼，毫无疑此方案成为了一线免疫联合化疗的首选，也将成为我国乃至全球食管鳞癌治疗的新标准”。徐瑞华教授进一步指出该研究中患者PFS、OS曲线在治疗早期即分离，提示了该方案起效迅速，能够快速带来肿瘤缩小，提示在新辅助治疗应用存在潜在的可能；并且免疫联合化疗组存在明显的拖尾效应，实现食管癌的慢病管理将成为可能。
因此，我国家药监局已于2021年7月正式受理了特瑞普利单抗联合铂类及紫杉一线治疗食管癌的新适应症上市申请，也在前期黏膜黑色素瘤、鼻咽癌以及软组织肉瘤的基础上申请并获得了食管鳞癌的FDA孤儿药资格认定。姚盛博士表示：“这意味着我国创新药走出国门，走向世界，使全球食管癌患者尽早获益！”
从设计到临床研究，众神之王的成就缘由
2012年，在国际的PD-1单抗公示的结构序列的基础上，特瑞普利单抗开始了其研发历程。姚盛博士忆及当初以国际PD-1为标尺，一心要做出Best in class的免疫检查点抑制剂。在早期药物设计中姚盛博士团队不断寻找高亲和力的抗体，并关注到部分PD-1抗体存在诱导不受配体表达的PD-1内吞的作用，因此在兼顾介导内吞机制的基础上，成功筛选出了亲和力比帕博利珠单抗高30倍，比纳武利尤单抗高50倍的特瑞普利单抗，其强效的机制在后续多个临床研究中得到验证。姚盛博士表示特瑞普利单抗是我国自主知识产权的产品，生产线质控完全符合国际标准，体现了我国新药研发的国际一流水平，不得不强调的是JUPITER-06研究的成功，最重要的还是国内临床研究者的辛勤和努力。
徐瑞华教授高度赞扬了君实生物与临床研究者契合一致的“In China，For Global”的战略眼光，JUPITER-06研究聚焦中国食管鳞癌，取得了前所未有的生存时长，明显改善了患者生存。徐瑞华教授强调，JUPITER-06研究的突破性成果源自于对临床研究内在规律的掌握。在研究设计阶段专注于我国高发的食管鳞癌人群，采用紫杉类替代了国际常用的5-FU，并设置了严谨的统计方法。在研究执行阶段，各临床研究中心、患者及家属、CRO、君实生物等单位与个人通力合作，严格执行研究方案，系统保存文件，对患者细致管理等，从而排除了疫情带来的影响，将研究落到了实处，取得了巨大的成功。徐瑞华教授表示，好的药物、好的专家、好的研究造就了好的结果，中国的研究团队、中国的创新企业以独特的视野和科学的思维，立足中国，冲向国际，将让全球专家为之瞩目。
一路走来，众神之王的光与影
JUPITER-06的研究过程汇聚了70多家研究中心的智慧与汗水，有无数光影片段令人记忆犹新。王峰教授忆及当初：曾有一例患者入组时因为吞咽非常困难几乎无法进食，由于家庭贫困无法接受很好的治疗，于是参与到本研究中，在仅仅参与治疗两个周期之后症状就得到了极好的控制，患者和家属都非常激动，多次感谢医生和护士。到研究结束时，患者已经维持了一年多的无进展生存期，对未来也充满了希望。王峰教授进一步表示特瑞普利单抗给患者带来很好的生存质量改善，给临床医生带来了极大的鼓励，将引领世界食管癌诊疗前沿。在特瑞普利单抗从食管癌后线走向前线的探索过程中，全外显子测序发现中国食管鳞癌患者的突变图谱与海外有着极大差别，姚盛博士表示将会在JUPITER-06研究的基础上继续对患者进行全外显子测序，探索发病机制与耐药机制，为后免疫时代铺就道路。
徐瑞华教授总结JUPITER-06研究一路走来留下的深刻印象包括三点。第一，JUPITER-06研究设计时研究者决策一线免疫联合方案的勇气，君实生物面对未知研究结果的巨大投入的勇气与推进临床研究的责任。第二，研究设计的用药方案没有迎合西方观点，将以独特的创新性引领国际前沿。第三，研究开展的同时做了转化研究的设计，将通过基因组学推动临床对食管癌疾病认知。徐瑞华教授强调，JUPITER-06研究目前全球唯一一个深入探索转化医学层面的一线Ⅲ期临床研究，将更好的指导免疫治疗与化疗联合的未来。
君临天下，众神之王开拓前行
免疫检查点抑制剂从诞生之日起就有着“广谱抗肿瘤药”的称谓，王峰教授对特瑞普利单抗在胃癌、食管癌等多瘤种的应用前景充满期待。姚盛博士对此表示特瑞普利单抗正在积极开展全球布局，将为全球患者提供更多免疫治疗选择。
徐瑞华教授认为，未来特瑞普利单抗的探索方向还包括以下方面。首先，在转化医学方面需要进一步探求疾病与免疫的关系。其次，在新辅助或辅助等线序前移方面积极探索，让患者更早的从好的药物中获益，姚盛教授表示在肺癌、胃癌、肝癌、食管癌等新辅助辅助治疗领域的研究正在进行，相关结果也即将公布。再者，对于特瑞普利单抗的联合用药方案需深入研究，寻求进一步提高疗效的方案。此外，姚盛博士补充道，免疫治疗的原发耐药和获得性耐药也是亟待解决的方向。
最后，徐瑞华教授指出，基于JUPITER-06等研究，特瑞普利单抗已经成为临床广泛认可的药物，但中国是一个医疗水平不均衡的国家，如何将更好的治疗理念从大医院普及到基层，让更多患者及时用上更有效的药物，是每一个医生、每一家企业、每一位中华儿女所必须考虑的事情。唯愿世上无疾苦，何妨架上药生尘。
徐瑞华 教授
医学博士
中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长
华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师
中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会候任理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编。
从事肿瘤内科临床工作30余年，取得突破性成果：1.应用ctDNA甲基化等液体活检技术提高了消化系统肿瘤的早诊率；2.创建了高效低毒的晚期胃肠肿瘤治疗新方案和新体系，成为新的国际标准；3.肿瘤转移耐药研究取得突破，创新了肿瘤免疫治疗策略及联合方案，提高了免疫治疗疗效。所治疗胃肠病患的5年生存率可达国际领先水平，是我国肿瘤内科学具有重要影响力的学术带头人之一。以通讯或第一作者在国际顶级期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家。
姚盛 博士
上海君实生物医药科技股份有限公司 执行董事/副总经理
TopAlliance 高级副总裁、苏州君奥董事
参与本集团有关JS002及JS003的若干注册专利及申请中专利发明
曾任梅奥医学院的免疫学研究人员
约翰霍普金斯大学医学院肿瘤科研究员
耶鲁大学癌症中心助理科学家
阿斯利康附属公司Amplimmune Ine. 高级科学家
负责肿瘤免疫及自身免疫性疾病抗体研究项目
王峰 主任医师/研究员
中山大学肿瘤防治中心 内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 主任委员
中国抗癌协会青年理事会 理事
中国临床肿瘤学会 理事
中国临床肿瘤学会青委会 常委
主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的省部级基金7项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology””Cell Research”“Annals of Oncology”等杂志发表论文40余篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。
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