脑转移(BM)在小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发生率很高，1，2，3脑转移是一个不利的预后因素，并且与生活质量(QoL)降低相关。2，4因此，脑转移早期预防或治疗很重要。预防性颅脑照射(PCI)显著降低NSCLC和SCLC的脑转移发生率1，5，风险比(HR)约为0.35。然而，PCI造成的不可逆的神经认知障碍（NCD）发生率为30%6，从而对生活质量产生负面影响。1，7，8
在脑转移确诊后，其治疗方案取决于脑转移灶的数量、位置、转移瘤体积和患者症状; 9，10局部治疗选择包括手术或放疗（立体定向放疗[SRT]或全脑放疗[WBRT]）。WBRT可带来神经认知衰退风险。11，12为了降低PCI/WBRT治疗的神经毒性风险，研究人员开展了WBRT和PCI的海马保护(HA) 临床试验（表），并讨论了未来的研究方向。
文章作者：马斯特里赫特大学医学中心Lizza Hendriks（左）和Dirk De Ruysscher（右）
海马保护性全脑放疗 (HA-WBRT)
单臂II期RTOG 0933试验中，与历史WBRT队列相比，HA-WBRT组的NCD发生率更低。13此外，随机III期RTOG 0614结果虽然为阴性，但次要终点发现WBRT+美金刚(memantine)延长了至NCD的时间。14基于这些有前景的发现，随机III期NRG CC001在多种实体恶性肿瘤脑转移患者中评估了WBRT+美金刚±海马保护，主要终点是NCD时间，结果发现海马保护使NCD风险显著降低，HR为0.74。NCD风险降低在≥4个月（执行功能）和随后6个月（学习和记忆）方面更加明显，这意味着预期寿命超过4个月的患者将受益最大。15
海马保护性预防性颅脑照射 (HA-PCI)
对初始治疗反应良好的局限期 SCLC患者，PCI 能够减少脑转移和提高总生存，因此成为这类患者标准治疗。16，17然而，一项日本的III期试验使PCI在广泛期SCLC中的作用受到挑战：18尽管与单用MRI随访相比，PCI+MRI随访可降低脑转移发生率，但单用PCI并未增加OS获益，此外PCI增加了NCD风险。
为了降低NCD风险，研究人员评估了海马保护性PCI。两项随机III期试验（NCT01780675和NCT02397733[PREMER]）最近报告了相互矛盾的结果。19，20前者发现与基线相比，霍普金斯语言学习测试-(HVLT-R)修订版的评估结果在4个月时没有任何下降，两组均有约30%患者的HVLT-R下降，次要神经认知终点（如运动功能、处理速度、记忆力、执行功能和注意力）没有发现差异。19与之相反，PREMER试验发现，3个月时HA-PCI组的NCD结果更优（21.7% vs. 5.1%，p=0.01），第6个月优势持续，该试验采用了自由和提示选择性提醒测试(FCSRT)。20
这两项试验得出不同结论的可能原因包括：NCD评估方法、随访时间不同、放疗方面的差异。此外，基线NCD情况也对结果产生影响（基线时NCD受损多的患者的获益较少），但我们还没有获得NCT02397733的相关数据。与NRG CC001相比，NCT01780675入组患者的基线神经认知损伤较少，21而且后者仅纳入SCLC患者。一项更大规模的III期试验（NCT02635009，计划入组392例）正在进行中，可能会结束以上讨论。
未来发展方向
QUARTZ试验结果发布后（与单用最佳支持治疗相比，加用WBRT没有增加获益，患者预后极差），WBRT在NSCLC中的作用受到质疑。22随着SRT在SCLC多个脑转移灶治疗中应用增多以及全身性疗法（TKI和免疫检查点抑制[ICI]）纳入标准方案，23晚期肺癌脑转移患者的OS显著改善。24，25，26然而，QUARTZ是在全身性疗法广泛纳入治疗之前开展，并非所有入组患者都有资格接受SRT，而且TKI对CNS患者的疗效数据仍然很少。
因为TKI或ICI治疗延长了生存期，24，25，26维持中枢神经系统功能和降低NCD风险的重要性增加。我们应该前瞻性地评估HA-WBRT+美金刚方案，特别是在即将接受TKI或ICI治疗，且脑转移灶不适合SRT治疗的患者亚组。对于适用SRT的患者，III期 NCT03550391试验正在非血液系统恶性肿瘤中，对比SRT vs HA-WBRT+美金刚治疗多个（5~15个）脑转移患者。
ICI似乎也能降低脑转移发生率。27，28目前化疗+ICI是转移性小细胞肺癌的新治疗标准，16，17因此PCI在这类患者中的作用更有争议。使用ICI的试验正在对比MRI vs PCI+MRI随访（例如NCT04155034），可能会回答PCI在使用免疫治疗的患者中的应用价值。
另一种可能降低NCD风险的方法是使用低剂量的PCI，因为ICI和放疗具有协同作用。29NVALT28/PRL01(NCT04597671) 试验正在III期NSCLC患者中评估低剂量PCI，该试验允许使用HA-PCI（并非强制），脑转移发生率是主要终点，NCD是关键次要终点。该试验也评估了NCD的风险因素和预测性生物标志物。30
总之，海马保护WBRT/PCI（尤其是与美金刚联合使用时）可能在预后良好的肺癌和脑转移患者中有应用前景。未来的试验应特别关注该患者亚组，并评估NCD的风险因素和生物标志物。
参考文献
1. a. b. c. Pechoux CL， Sun A， Slotman BJ， et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with lung cancer. Lancet Oncol. 2016;17:e277-e293.
2. a. b. Riihimaki M， Hemminki A， Fallah M， et al. Metastatic sites and survival in lung cancer. Lung Cancer. 2014;86:78-84.
3. Gavrilovic IT， Posner JB. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol. 2005;75:5-14.
4. Roughley A， Damonte E， Taylor-Stokes G， et al. Impact of Brain Metastases on Quality of Life and Estimated Life Expectancy in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Value Health. 2014;17:A650.
5. Witlox WJA， Ramaekers BLT， Zindler JD， et al. The Prevention of Brain Metastases in Non-Small Cell Lung Cancer by Prophylactic Cranial Irradiation. Front Oncol. 2018;8:241.
6. Ma TM， Grimm J， McIntyre R， et al. A prospective evaluation of hippocampal radiation dose volume effects and memory deficits following cranial irradiation. Radiother Oncol. 2017;125:234-240.
7. Li J， Bentzen SM， Li J， et al. Relationship between neurocognitive function and quality of life after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:64-70.
8. Gondi V， Paulus R， Bruner DW， et al. Decline in tested and self-reported cognitive functioning after prophylactic cranial irradiation for lung cancer: pooled secondary analysis of Radiation Therapy Oncology Group randomized trials 0212 and 0214. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;86:656-664.
9. Planchard D， Popat S， Kerr K， et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29:iv192-iv237.
10. NCCN guidelines Non-Small Cell Lung Cancer. version 4.2021. Available at.
11. Greene-Schloesser D， Robbins ME. Radiation-induced cognitive impairment—from bench to bedside. Neuro Oncol. 2012;14(suppl 4):iv37-44.
12. Saad S， Wang TJ. Neurocognitive Deficits After Radiation Therapy for Brain Malignancies. Am J Clin Oncol. 2015;38:634-640.
13. a. b. Gondi V， Pugh SL， Tome WA， et al. Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial. J Clin Oncol. 2014;32:3810-3816.
14. a. b. Brown PD， Pugh S， Laack NN， et al. Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving whole-brain radiotherapy: a randomized， double-blind， placebo-controlled trial. Neuro Oncol. 2013;15:1429-1437.
15. a. b. c. Brown PD， Gondi V， Pugh S， et al. Hippocampal Avoidance During Whole-Brain Radiotherapy Plus Memantine for Patients With Brain Metastases: Phase III Trial NRG Oncology CC001. J Clin Oncol. 2020;38:1019-1029.
16. a. b. Dingemans A-MC， Früh M， Ardizzoni A， et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32:P839-853.
17. a. b. NCCN guidelines Version 3.2021 Small Cell Lung Cancer. Available at.
18. Takahashi T， Yamanaka T， Seto T， et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:663-671.
19. a. b. Belderbos J， De Ruysscher D， De Jaeger K， et al. Phase III randomized trial of Prophylactic Cranial Irradiation with or without Hippocampus Avoidance in SCLC (NCT01780675). J Thor Oncol. 2021;16:840-849.
20. a. b. c. De Dios N， Murcia M， Counago F， et al. Phase III trial of prophylactic cranial irradiation with or without hippocampal avoidance for small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol. 2019;105:S35-S36.
21. Belderbos J， De Ruysscher D， De Jaeger K， et al. Why Did the Randomized Trial of Prophylactic Cranial Irradiation With or Without Hippocampus Avoidance in SCLC Not Reveal a Difference J Thor Oncol. 2021;16:E42-E45.
22. Mulvenna P， Nankivell M， Barton R， et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3， non-inferiority， randomised trial. Lancet. 2016;388:2004-2014.
23. Rusthoven CG， Yamamoto M， Bernhardt D， et al. Evaluation of First-line Radiosurgery vs Whole-Brain Radiotherapy for Small Cell Lung Cancer Brain Metastases: The FIRE-SCLC Cohort Study. JAMA Oncol. 2020;6:1028-1037.
24. a. b. Schoenmaekers J， Paats MS， Dingemans A-MC， et al. Central nervous system metastases and oligoprogression during treatment with tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small cell lung cancer: how to treat and when Transl Lung Cancer Res. 2020;9:2599-2617.
25. a. b. Henon C， Remon J， Hendriks LE. Combination treatments with immunotherapy in brain metastases patients. Future Oncol. 2020;16:1691-1705.
26. a. b. Chen Y， Paz-Ares L， Dvorkin M， et al. First-line durvalumab plus platinum-etoposide in extensive-stage (ES)-SCLC (CASPIAN): Impact of brain metastases on treatment patterns and outcomes. J Clin Oncol. 2020;38:S9068.
27. Antonia SJ， Villegas A， Daniel D， et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379:2342-2350.
28. Higgins K， Curran W， Liu S， et al. Patterns of disease progression after carboplatin/etoposide + atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC). Int J Radiat Oncol. 2020;108:1398.
29. Vanneste BGL， Van Limbergen EJ， Dubois L， et al. Immunotherapy as sensitizer for local radiotherapy. Oncoimmunology. 2020;9:1832760.
30. Zeng H， Hendriks LEL， van Geffen WH， et al. Risk factors for neurocognitive decline in lung cancer patients treated with prophylactic cranial irradiation: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2020;88:102025.
京公网安备 11010502033352号