2010~2014年，中国肺癌患者5年生存率为19.8%，仅比2000~2004年的18.7%略高。这其中，SCLC占比为14%，60~70%的SCLC患者在诊断时已处于广泛期，不能接受手术。依托泊苷或伊立替康联合顺铂或卡铂是患者的一线标准治疗，尽管初始响应率较高，但患者可快速出现耐药而导致治疗失败，中位PFS为4~7个月，中位OS为8~11个月。免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的加入，使得患者的生存有所改善，成为这部分患者的标准一线治疗。除免疫治疗外，针对VEGF以及DNA损伤修复通路的靶向治疗同样有相关研究。临床前研究发现，PARP抑制剂对于铂类药物敏感的SCLC细胞株可带来生存获益。尼拉帕利是一款高选择性的PARP1/2抑制剂，已被批准在铂类药物敏感的卵巢癌及输卵管癌患者中的一线及后线治疗。本研究旨在探索尼拉帕利在一线铂类药物敏感的SCLC患者中，维持治疗的疗效及安全性。

 

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，纳入年龄18~75周岁且经组织病理学确认的广泛性SCLC患者。患者应完成4周期含铂双药化疗，且最佳疗效评估为CR或PR，PS评分0~1分。有脑转移的患者及既往接受胸部放疗的患者不允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例接受尼拉帕利(体重＞77 kg，300 mg，口服，每日一次；体重＜77 kg，200 mg，口服，每日一次)或安慰剂治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于性别、LDH水平及既往是否接受预防性脑照射进行分层。疗效评估每6周进行一次，出组后每两个月进行一次评估。研究设置独立评审委员会评估的PFS及OS作为共同主要研究终点，研究者评估的PFS为次要研究终点。

 

研究预计招募591例患者，由于SCLC一线标准治疗的变革，在入组185例患者后，研究于2020年3月份提前终止。实际272例患者接受筛查，185例患者入组，尼拉帕利组和安慰剂组分别入组125例和60例患者，两组中位随访时间7.7个月和6.6个月。2020年3月数据锁库时，两组分别有11例和7例患者继续接受治疗，基线特点均衡可比，尼拉帕利组和安慰剂组分别有72.8%和78.3%的患者出现疾病进展或死亡。

 

疗效：两组中位独立评审委员会评估的中位PFS分别为1.54个月和1.36个月，HR=0.66，P=0.0242；研究者评估的中位PFS分别为1.48个月和1.41个月，HR=0.88(图1)。两组中位分OS分别为9.92个月和11.43个月，HR=1.03(图2)。

 

图1. 独立评审委员会和研究者评估的PFS

 

图2. 两组中位OS

 

安全性：两组中位暴露时间分别为44天和42.5天，中位治疗强度均为200 mg/d，两组分别有100%和95%的患者出现任何级别的全因治疗相关不良反应。尼拉帕利组和安慰剂组严重不良反应发生率分别为8%和3.3%，3度及以上不良反应发生率分别为34.4%和25.0%，治疗相关的不良反应分别导致4%和5%的患者治疗终止(图3)。

 

图3. 患者的安全性数据

 

尼拉帕利维持治疗铂类药物敏感的广泛期SCLC患者可带来轻微的PFS获益，但OS无获益，安全性可耐受，无新的安全性信号出现，但该研究未达到其主要研究终点。

 

对于SCLC患者而言，及时对一线治疗效果进行巩固极为重要，因为患者对一线含铂双药治疗通常具有较好的响应，而一旦疾病进展，后线几乎无有效的治疗手段。因此，很长一段时间来，探索SCLC的维持治疗是临床的重要课题，但遗憾的是，几乎所有课题均铩羽而归。无论是单免疫治疗、双免疫、抗血管生成治疗及其他治疗手段作为维持治疗，均是阴性结果。

 

免疫治疗：2021年3月，JCO杂志公布了CheckMate-451研究的结果2，该研究探索了Nivolumab联合Ipilimumab或Nivolumab单药维持治疗广泛期SCLC的疗效及安全性。研究纳入接受3~4周期一线含铂双药化疗出现CR或PR或接受4周期化疗后，疗效评估为SD的患者，按照1:1:1的比例随机分为双免疫治疗(Nivolumab 1mg/kg联合Ipilimumab 3mg/kg，每3周治疗一次，12周后改为Nivolumab 240mg，每两周一次维持)，或Nivolumab单药(240mg，每两周一次)，或安慰剂治疗。结果发现，双免疫、单免疫和安慰剂组的中位OS分别为9.2个月、10.4个月和9.6个月，中位PFS分别为1.7个月、1.9个月和1.4个月，ORR分别为9.1%、11.5%和4.2%，中位响应持续时间分别为10.2个月、11.2个月和8.1个月，研究未能达到主要研究终点（图4）。

 

图4. 接受双免疫或单免疫维持治疗的OS及PFS

 

除了O药及O药联合伊匹木单抗以外，K药在SCLC患者中的维持治疗同样有所探索3。2018年5月，JTO杂志公布了K药单药用于维持治疗广泛期SCLC患者的疗效及安全性。纳入45例患者后发现，患者的中位PFS和中位OS分别仅为1.4个月和9.6个月。与历史对照相比，患者预后无明显提高（图5）。

 

图5. 接受K药维持治疗后的PFS及OS

 

抗血管生成：2018年1月，BJC杂志公布了II期KCSG-LU12-07的研究结果4。该研究旨在探索接受4周期含铂双药化疗或未进展的患者，接受帕唑帕尼或安慰剂治疗的疗效及安全性。结果发现，给予帕唑帕尼维持治疗后，患者的中位PFS可以由安慰剂组的1.8个月提高至3.7个月(HR=0.44)，但两组的OS无差异，甚至帕唑帕尼组的OS在数值上更差(10.6 m vs. 12.9 m，HR=1.14，P=0.54)（图6），且考虑到帕唑帕尼较大的毒性，作者建议应用的时候应当慎重。

 

图6. 接受帕唑帕尼维持治疗的PFS及OS

 

经典的抗血管生成治疗药物——贝伐珠单抗在SCLC中同样不尽人意。2017年，JCO杂志发表了GOIRC-AIFA FARM6PMFJM研究结果5，该研究旨在探索对于广泛期SCLC，在标准化疗的基础上给予贝伐珠单抗的疗效及安全性。研究设计时，接受至多6周期化疗的患者允许接受贝伐珠单抗维持治疗。结果发现，给予贝伐珠单抗虽然提高了PFS(5.6 m vs. 6.7 m，P=0.03)，但两组的OS并无差异(8.9 m vs. 9.8 m，P=0.113)（图7）。

 

图7. 是否联合贝伐珠单抗的疗效

 

而国产抗血管生成药物恩度同样未能逃避失败的命运，甚至ORR、PFS和OS的三个研究终点均为阴性。这项研究与GOIRC-AIFA FARM6PMFJM研究设计基本相似，联合强化治疗后允许患者接受恩度的维持治疗。两组的ORR分别为75.4%和66.7%，中位PFS分别为6.4个月和5.9个月，两组的中位OS分别为12.1个月和12.4个月，均无统计学差异6（图8）。

 

图8. 是否联合恩度治疗的PFS及OS

 

化疗维持：2008年，JTO杂志公布了伊立替康联合化疗后，存在客观响应的患者，给予伊立替康维持治疗的疗效。伊立替康的维持治疗剂量为60 mg/m2，每周期第1、8、15天给药。维持治疗和单纯观察组的中位PFS分别为12.0个月和9.9个月，中位OS分别为17.6个月和20.5个月。维持治疗并未能给患者带来获益7（图9）。

 

图9. 伊立替康维持治疗患者的PFS及OS

 

其他：除了常规化疗外，某些特殊用药在SCLC维持治疗中同样有所探索。2017年，JCO杂志发表了LUNGSTAR的研究结果8。研究设计与前述两个研究基本相似。结果发现，在标准化疗的基础上联合普伐他汀，未能给患者带来任何获益。两组的中位PFS分别为7.7个月和7.3个月，中位OS分别为10.7个月和10.6个月，2年OS率分别为13.2%和14.1%。两条生存曲线几乎呈现完全重叠的状态（图10）。

 

图10. 化疗±普伐他汀的PFS及OS

 

从现有的循证医学证据来看，无论是免疫治疗、化疗、抗血管生成治疗，均在SCLC维持治疗领域铩羽而归。虽然部分研究PFS略有提高，但几乎所有研究的OS数据均为阴性结果。因此，SCLC的维持治疗，前路多艰。但与此同时，我们也仍怀希望，期待未来能有更多突破。

 

参考文献

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8. Seckl M J， Ottensmeier C H， Cullen M， et al. Multicenter， phase III， randomized， double-blind， placebo-controlled trial of pravastatin added to first-line standard chemotherapy in small-cell lung cancer (LUNGSTAR)[J]. Journal of Clinical Oncology， 2017， 35(14): 1506. DOI：DOI: 10.1200/JCO.2016.69.7391