多纳非尼安全有效，有望成为中国患者的肝癌治疗新选择

 

在今年ASCO上，肝癌系统治疗方面共有3个重要的临床研究进行了口头报告，其中两项来自我们中国自主研发的产品，第一项是多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的一项酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对比TKI的开放标签的随机多中心二、三期临床研究，这是一项非劣转优效的研究。我们知道，多纳非尼是一个氘代的索拉非尼，具有更高的稳定性和更低的口服剂量，常规的索拉非尼需要400mgBID，而多纳非尼只需要200mg BID。在当今肝癌系统治疗的时代，随着多项免疫联合治疗临床试验和临床实践如火如荼的开展，相信TKI对比TKI在未来会具有重要的位置。

 

多纳非尼即将在中国获批肝癌一线治疗的适应症，而未来如何去用TKI跟免疫治疗联合是我们需要重点考察和未来开发的领域。多纳非尼对比索拉非尼的三期临床研究在中国37家中心开展，启动于2015年的年底，TKI对比TKI获得成功的优效结果的研究仅此一项，所以它的意义特别重大。这是一项1:1的随机对照研究，共入组668个病例，从基线特征上来看，患者的年龄、ECOG的评分、巴塞罗那分期、HBV相关HCC的分布以及甲胎蛋白的比值均为具有中国特色的晚期肝细胞癌特点。因此，中国患者对系统治疗的需求或产生的疗效跟欧美也有不同的地方。从统计学方面，研究结果达到了优效的终点，OS是12.1个月对比10.3个月，P值为0.0363，HR是0.831。虽然两组之间PFS的P值没有达到有统计学差异，但是总体的有效率方面，多纳非尼为4.6%，索拉非尼是2.7%。且多纳非尼的副作用、药物暴露以及出现需要中断和剂量减少的3~4级毒性反应都比索拉非尼更低。因此，从这个角度上来看，多纳非尼对于国人的晚期肝细胞癌一线治疗是一个比较优势的选择。总体来说，在中国患者中的TKI对比TKI的研究中，无论是索拉非尼，还是2017年REFLECT研究引出的仑伐替尼，或者二线的瑞格非尼、卡博替尼等等，对于中国亚组患者的获益程度都更高。因此，我们期待多纳非尼可以尽快获批。同时，多纳非尼跟PD-1、PD-L1的联合治疗策略的相关研究也在进行之中， 有可能未来在联合治疗上 有一席之地。 

 

阿帕替尼二线治疗肝癌结果具有重大临床价值

 

在肝癌的二线治疗方面，我们刚刚经历了一个三期临床研究的失败，虽然K药本身是一个有效的药物，但是K药对比安慰剂的KEYNOTE-240研究得到阴性结果。由东部战区总医院秦淮医疗区的秦叔逵教授发起的AHELP研究是一项阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的全国多中心III期临床试验，该研究也是于2015年启动，最终获得了阳性结果。研究共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1随机分别入组阿帕替尼试验组（750mg，1/日）和安慰剂对照组（模拟片，1/日）。其中阿帕替尼组261例，安慰剂组132例，所有的基线特征符合中国患者的特征。尤为难得的是，除了索拉非尼以外，有一部分患者还接受了化疗，同时部分患者为肝移植术后的病例，其中大于等于二线治疗占了20%。结果发现，试验组患者总的生存是8.7个月，而安慰剂组是6.8个月，P值是0.0476。

 

亚组分析的结果表明，对于年龄65岁以上的患者获益可能会少一些，除此以外都是阿帕替尼获益会更多。但是需要注意的是，安慰剂组接受后续的系统化疗，靶向治疗以及免疫治疗以及局部治疗的比例高于阿帕替尼组。在除外了后续的抗肿瘤治疗后进行敏感性分析，结果发现阿帕替尼组的OS是9.2个月，安慰剂组是6.3个月，P值是0.010，所以统计学差异更明显。PFS方面，阿帕替尼4.5个月，而安慰剂组仅1.9个月，P值小于0.0001。肿瘤应答方面，阿帕替尼是10.7%，安慰剂是1.5%。对比所有TKI的有效率，阿帕替尼仅次于仑伐替尼（REFLECT研究中有效率为24%）。然而，我们必须要看到阿帕替尼可能会产生的一些副反应，其中3~4级不良反应发生率在阿帕替尼组为77.4%，而安慰剂组是19.2%，主要包括手足综合征、高血压以及血小板减少和蛋白尿，而腹泻、转氨酶和胆红素的升高相对少见。

 

总之，目前已证实阿帕替尼有效，正在开展与其他PD-1、PD-L1的联合模式，期待给我们带来更多的惊喜。但是需要注意的是，我们如何安全可控地使用，提高患者依从性，最终给中国的晚期HCC患者OS带来明显的延长，是未来要讨论的话题。

 

以免疫治疗为基础的联合治疗同样具有显著的临床疗效

 

对于目前肝癌的治疗，我们已经进入了免疫联合的时代，而免疫联合治疗有很多种联合的方式，国外主要是免疫治疗联合抗血管生成。在我们中国研究者发起的相关研究中，我们的联合方式更多，如免疫联合化疗。本次ASCO会议口头发言中的一项研究使用了CTLA4联合PD-L1 。一期临床研究结果表明CTLA-4在HCV阳性的肝细胞癌患者当中的单药有效率是17.6%，而队列研究发现抗PD-L1的德瓦鲁单抗（D）客观有效率是10.0%，如果简单地进行相加，CTLA-4和PD-L1的免疫检查点抑制剂联合大概有27.6%的有效率。

 

研究早期证实二者联合的客观有效率是17.5%，且安全和早期有效，所以我们认为免疫与免疫治疗联合有理论基础。在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗中，使用大剂量的Tremelimumab（T）（即引爆剂量）触发外周T细胞的初次爆发，然后把Tremelimumab（T）撤下来，用PD-L1单抗德瓦鲁单抗（D）进行后续的治疗，结果都看到了疗效，因此这个研究的终点是看能否提高肝细胞癌疗效的同时降低毒副反应。

 

它的三期研究HIMALAYA也正在进行当中，在part 2B和part 3中共有332个病例，这次ASCO进行了口头报告。该研究共分为四组：1）T300+D组：T300mg+D1500mg（1次），随后D治疗，每4周1次；2）T75+D组：T75mg＋D1500mg，每4周1次，共4次，随后D治疗，每4周1次；3）D单药组：1500mg，每4周1次；4）T单药组：750mg，每4周1次。结果发现，与T75+D或单药治疗方案相比，T300+D方案能够提供最好的效益风险比。T300+D方案的OS上面来看是明显的长于其他的三组。从它的总生存是18.7个月，其他三组都小于15个月，T300+D方案的有效率是24%，而其他三组不足10%。因此，T300+D免免联合方案缓解持续的时间特别长，而中位至缓解的时间特别短。T300+D驱动了CD8+淋巴细胞的急性增殖，可能跟肿瘤缓解有一定的关系。我们也期待HIMALAYA三期的临床研究，T300+D和D单药方案与索拉非尼作为一线治疗，用于HCC时能获得很好的结果。从安全性上来看，有一些值得我们关注的问题，T300+D方案的治疗相关严重不良事件是16.22%，而单药的T是24.6%，单药的D和T75+D的严重不良事件要少一些。T300+D方案导致治疗中断的治疗相关的不良事件是10.8%。治疗相关的3~4级不良事件主要是皮疹、转氨酶、淀粉酶和脂肪酶升高。其次还包括碱性磷酸酶升高和肠炎发生。

 

综上所述，在未来免免联合可能会应用在新辅助、辅助治疗及转化治疗阶段，需要跟外科或局部治疗的学科去进行很好的合作，最终让病人去转化，获得根治的效果。

 

晚期肝癌的治疗百花齐放，不良反应仍是关注重点

 

虽然目前有很多免疫联合靶向的研究正在进行，但是相比之下，双免联合有可能更有优势。因为其中位缓解的时间更短，具有较高有效率。但是，如果出现了转氨酶、淀粉酶、脂肪酶的升高，以及电解质的变化，甚至于是肠炎，我们需要去关注这些不良反应。重要的一点，我们需要去认识这些不良反应，并跟患者做好宣教。除此以外，我们确确实实需要多学科更加紧密的合作，除了肿瘤相关学科以外，对于肝病、心血管、内分泌等其他器官系统的疾病，我们需要更加紧密的MDT，对肝癌患者来说才可能真正的达到最大化的临床获益。

 

多种组合展现出良好的前景，但仍面临巨大挑战

 

ASCO会议的临床研究主要集中在晚期肝癌的治疗，尤其是免疫联合抗血管生成、免疫联合TKI等方面。到现在为止在二期临床研究报道中有效率最高的叫“可乐组合”或者叫“王炸组合”，即使用K药联合仑伐替尼，在二期临床研究中的有效率是46%，我们一些民族企业的药物，如PD-1联合安罗替尼 ，PD-1联合阿瓦斯汀等的有效率也可高达20%以上。在免联合治疗的时代，如何选择免疫药物和靶向药物，其使用剂量如何，用药顺序以及在产生疗效以后如何进行后续的辅助治疗或维持治疗等等问题，都值得我们去探索和研究。

 

同时，我们也要意识到，无论是免免联合还是免疫靶向联合，我们到目前为止仍没有很明确的生物标志物去预测其对肝癌的疗效。同时，在预测疗效之前，另一个值得大家关注的话题就是，哪些患者没有效果，或用了这些联合治疗后哪些患者可能会出现超进展和爆发进展？哪些患者可以通过相应的生物标志物去预测有可能会出现比较严重的不良反应？假如我们排除了这些会出现超进展、会出现严重不良反应的病例，也排除了那些联合治疗过程当中这些不良反应会叠加的病例。虽然我们还没有看到疗效的预测指标，但是我们如果把这些患者排除在我们免疫联合治疗之外，有可能会让更多的患者去纳入到获益的人群当中，这些方面都是值得我们去关注的话题。

 

肝癌的治疗具有多学科、多模式和多药物的“三多”特点，在未来肝癌的系统治疗可能会有三个方向：第一，继续目前的联合治疗模式，用免疫检查抑制剂去联合靶向治疗、化疗、免疫治疗（即免疫-免疫联合）、免疫-靶向联合、免疫-化疗联合等等。但是这样的治疗是在一线、二线还是在后线进行？第二，序贯的治疗，即用免疫联合治疗并不是要等到病情进展再去采取另外一种方式，我们可以使用序贯的模式，先用化疗、局部治疗等手段让肿瘤释放抗原，然后再接受免疫治疗。当这几种模式产生疗效以后，我们在维持的阶段给予抗血管治疗维持。我想这种序贯的模式，有可能是未来治疗的一个模式。当然要想获得这样的序贯治疗模式的循证医学证据，我们还有很长的路要走。第三，尤其是对中国的肝癌患者，我们希望在极短的时间内去获取有效，争取做一些转化，这样才有可能向根治的方向发展。同时带来的问题就是辅助和新辅助如何开展，这个也是我们面临的挑战。在中国还有一个重要的问题基础肝病的全程管理，只有在全程管理的基础上去应用我们现在的抗肿瘤治疗手段，总之，强调系统治疗的重要性使学科之间的联系更加紧密，肝癌患者才能获得最大限度的利益。

 

专家简介

刘秀峰

东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤内科   副主任/主任医师

CSCO  理事/副秘书长

CSCO  肝癌专家委员会秘书长

CSCO  胆道肿瘤专家委员会副主任委员

CSCO  胰腺癌专家委员会委员