编者按：本期为诺华NET之声第十一期，精选了神经内分泌肿瘤领域最新发表的5项研究成果。这些研究均聚焦于探讨神经内分泌肿瘤预后的影响因素，其中一项研究分析了转移性胃肠神经内分泌肿瘤切除原发灶的作用，为临床决策提供了重要参考。针对此项研究，我们也特别邀请了北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的陆明教授为我们带来深度的解读。
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1、无论是否治疗肝转移瘤，切除胃肠神经内分泌肿瘤原发灶均可改善患者的生存
Resection of the Primary Gastrointestinal Neuroendocrine Tumor Improves Survival With or Without Liver Treatment.
Ann Surg. [IF=9.476]
目的：该研究旨在探究伴有远处转移的神经内分泌肿瘤进行原发灶切除的作用。
背景：原发肿瘤切除术(PTR)或能使转移性胃肠神经内分泌肿瘤(GI-NETs)患者带来生存获益，但目前很少有研究探讨原发部位和分级对切除率及生存率的影响。
方法：该研究为一项回顾性研究，数据来自加州癌症登记(CCR)数据库和加州全州健康规划与发展办公室(OSHPD)住院病人纵向数据库的合并数据库，纳入在2005年至2011年间发病时即有远处转移的GI-NETs患者。主要终点为总生存期(OS)。分别采用Pearson Chi-squared检验和Cox比例风险模型进行单因素和多因素(MV)分析；采用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析OS。
结果：共纳入了854例转移性GI-NET患者，共进行了392次PTR。430例患者出现了肝转移，240例患者接受了肝转移瘤的治疗。PTR提升了肝转移灶未经治疗的转移性GI-NET患者的OS(中位生存期10个月 vs 38个月，P<0.001)。校正人口统计学、肿瘤分期、分级、化疗应用、Charlson共病指数、原发肿瘤部位或肝转移治疗后，多因素分析结果显示：无论肝转移瘤是否进行治疗，与未行PTR的患者相比， PTR治疗的患者OS均显著延长 (肝脏治疗， HR 0.67; PTR，HR 0.5; 肝脏治疗与PTR， HR 0.39， P<0.001)。同时，PTR能为所有分级患者带来生存获益(低级别，HR 0.38，P=0.002；高级别，HR 0.62，P=0.025)。
结论：无论是否治疗肝转移灶以及无论肿瘤分级如何，PTR治疗均可提升 GI-NET患者的生存。该研究结果支持转移性GI-NET患者接受原发肿瘤切除术。
图1. 在未行(A)和进行(B)肝转移瘤治疗的所有部位NET患者中，原发肿瘤切除和不切除的患者生存率对比
原发灶切除对于有无肝局部治疗的转移性胃肠神经内分泌肿瘤可延长生存
胃肠神经内分泌肿瘤属于罕见的肿瘤，生长相对缓慢，并且发病率正在上升。胃肠神经内分泌肿瘤在初诊时大多数已经出现远处转移，最常见肝转移。尽管原发灶切除术可以减轻肿瘤的局部症状，甚至可能延长在有症状的转移性神经内分泌瘤患者的生存，但是原发灶切除术在无症状转移性胃肠神经内分泌肿瘤患者中的作用尚不清楚。近年来，针对肝转移灶的局部治疗手段在肝转移性肿瘤的治疗获益得到公认，包括射频消融、立体定向放疗、介入治疗等，但是原发灶切除术与肝脏局部治疗的联合应用尚未得到评估。本文通过回顾性研究，为我们面对的疑问给一些答案。
该研究主要是针对转移性胃肠胰神经内分泌瘤，纳入从2005年至2011年的加利福尼亚州数据库的854例胃肠胰神经内分泌瘤患者，392例接受了原发灶切除术。其中，430例患者发生肝转移，240例患者接受了肝脏局部治疗。主要结果显示，肝脏局部治疗和原发灶切除治疗的联合使用相比于单独一项治疗手段可明显提高患者的生存。
接受原发灶切除的肝转移神经内分泌肿瘤患者的中位生存期显着高于原发灶未切除的患者（38个月和10个月）。原发灶切除组和原发灶未切除组的肝脏局部治疗均可改善患者生存（42个月和18个月）。根据不同分级进行的亚组分析显示，无论肿瘤分级如何，原发切除患者的生存期都有所提高，在分化好的神经内分泌瘤患者中，生存获益最为明显。
从入组病例的基线特征上，我们也可以大概判断国外对原发灶切除的选择倾向性，胰腺切除率20.4%(76/372)，结直肠62.8%（137/218），小肠81%（162/200），胃26.6%（17/64），这里原发灶切除除了需要从病情方面考虑，还要考虑手术难易性、创伤的大小和对病人生活质量的影响，毕竟对于IV期肝转移的NET患者，手术只是姑息性的，手术的利与弊是每例患者选择手术前都需要充分衡量的。
当然，生存分析结果显示原发灶切除在胰腺，小肠和结直肠神经内分泌肿瘤的患者中具有生存获益，因此推测即使手术时无症状，小肠、结直肠和胰腺神经内分泌肿瘤的患者也可能存在局部并发症，例如肠系膜纤维化或与原发肿瘤相关的激素异常，而通过原发灶切除，可以将更多的注意力放在对转移灶的处理上，而不用受原发灶并发症的影响，这从结果中也有显示：原发灶切除组的肝转移局部治疗比例更多（p<0.001），从这个意义上来讲，如果原发灶存在引起并发症的风险，而手术难度和创伤性不大的情况下，原发灶切除需要积极一些。但是，胃原发的患者中却未观察到优势，可能由于胃神经内分泌肿瘤一旦转移就倾向于表现出高度侵袭性的生物学行为，因此对于原发于胃的IV期神经内分泌肿瘤，原发灶姑息手术更要慎重，原则上不推荐。
本研究作为一篇回顾性研究，针对临床关注的原发灶切除的问题，利用大样本的病例资料，严谨的统计分析方法，为我们呈现了临床治疗选择可以参考的循证医学证据。尽管回顾性资料具有显著的偏倚，但对于这类难以采用随机方式研究的问题，采用多中心大样本的回顾性研究，还是一条可行之路，也是值得国内学者借鉴的地方。而做好回顾分析，大样本的数据库是基础，如何建立出我们自己的多中心数据库，加强多中心协作是需要思考的。
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2、肿瘤大小和淋巴结状态对≤2 cm的非功能性胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除后复发的影响：一项纳入392例患者的多中心研究
Impact of tumor size and nodal status on recurrence of nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors ≤2 cm after curative resection: A multi-institutional study of 392 cases.
J Surg Oncol. [IF=3.114]
背景：该研究旨在确定肿瘤大小和淋巴结转移(LNM)对≤2cm的非功能性胰腺神经内分泌肿瘤(NF-pNETs)根治性切除后肿瘤复发的影响。
方法：从多中心数据库中检索接受根治性切除的 NF-pNETs ≤2 cm的患者。确定与肿瘤复发以及LNM相关的危险因素。比较伴或不伴LNM患者的无复发生存期(RFS)。
结果：共识别392例NF-pNETs ≤2 cm的患者。在328例行淋巴结清扫术和评估的患者中，42例(12.8％)出现LNM。LNM与术后肿瘤复发相关(风险比，3.06；P=0.026)。与不伴LNM患者相比，伴LNM患者的RFS较差(5年RFS，81.7％ vs 94.1％；P=0.019)。肿瘤大小为1.5-2 cm 患者的LNM发生率是肿瘤大小<1.5 cm 患者的两倍(17.9％ vs 8.7％，优势比，2.59；P=0.022)，并且肿瘤分级及Ki-67水平更高的风险较大(P值均<0.01)。 根治性切除后，共14例(8.0％)肿瘤1.5-2cm的患者和10例(4.5％)肿瘤<1.5cm患者出现肿瘤复发。
结论：NF-pNETs≥1.5-2.0cm的患者应手术切除肿瘤并行淋巴结清扫术。
图2. 肿瘤<1.5 cm 患者与肿瘤1.5-2 cm患者的淋巴结转移率(LNM)对比3、胃肠道神经内分泌瘤伴肝、肺、骨和脑转移的发生率和危险因素：一项基于人群的研究
Incidence and risk factors of gastrointestinal neuroendocrine neoplasm metastasis in liver， lung， bone， and brain: A population-based study.
Cancer Med. [IF=3.357]
背景：神经内分泌瘤是一种罕见的实体瘤。胃肠道神经内分泌瘤(GI-NEN)的转移模式尚不完全清楚。
方法：该研究收集来自1973-2015年的监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库(SEER-9注册中心)的数据。通过Joinpoint回归分析估算发病率。从2010年1月1日至2015年12月31日从SEER-18注册中心提取GI-NEN其他治疗领域的数据。该研究共纳入14685例GI-NEN患者。使用SPSS 25.0、Intercooled Stata SE 15.0和GraphPad Prism 7进行统计分析。
结果：GI-NENs的发生率从1973年的0.51/10万人增加到2015年的6.20/10万人。其中，2003例患者在诊断时即为IV期GI-NEN患者，包括1459例(72.84％)肝转移患者，144例(7.19％)肺转移患者，115例(5.74％)骨转移和27例(1.35％)脑转移患者。食道NEN的转移风险最高(52.68％)。肝，肺，骨和脑转移患者的中位生存期分别为38、6、9和2个月。与无肺或肝转移患者相比，肺或肝转移患者同时存在骨和脑转移的风险更高。
结论：如果GI-NEN患者伴发肺或肝转移，则应筛查骨和脑转移。该研究的发现可以帮助临床医生尽早发现GI-NENs的远处转移，从而提高GI-NENs的生存率。
图3. GI-NEN 伴肝、肺、骨或脑转移患者的生存分析。A：伴或不伴肝转移患者，P<0.001；B：伴或不伴肺转移患者，P＜0.001；C：伴或不伴骨转移患者，P＜0.001；D：伴或不伴脑转移患者，P<0.001。
4、循环肿瘤细胞在亚洲神经内分泌肿瘤患者中的预后价值
The Prognostic Value of Circulating Tumor Cells in Asian Neuroendocrine Tumors.
Sci Rep [IF=4.011]
循环肿瘤细胞(CTC)在多种肿瘤中起到重要作用，但很少有研究评估CTC在神经内分泌肿瘤中的临床应用价值。该研究旨在前瞻性地评估亚洲神经内分泌肿瘤患者抗肿瘤治疗前后CTC计数的预后价值。研究纳入2011年9月至2017年9月间，组织病理学确诊为无法手术切除的神经内分泌肿瘤患者。采取阴性选择方案在抗肿瘤治疗之前和治疗期间均进行CTC水平和嗜铬粒蛋白A水平检查。采用单因素和多因素Cox比例风险模型及前向LR模型研究独立因素对总生存和无进展生存的影响。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，分析不同病理特征和CTC计数之间的差异。
基线CTC检出率为94.3%(33/35)。CTC计数与肿瘤分期(I-III vs IV，P=0.015)、肝转移(P=0.026)和神经内分泌肿瘤分级(P=0.03)相关。中位无进展生存期和总生存期分别为12.3和30.4个月。多变量Cox回归模型中，神经内分泌肿瘤分级和基线CTC计数都是无进展生存期(PFS，P分别为0.005和0.015)及总生存期(OS，P分别为0.018和0.023)的独立预后因素。Kaplan-Meier分析结果显示，较低的基线嗜铬粒蛋白A水平与较长的PFS之间存在相关性(P=0.024)。基线CTC计数与神经内分泌肿瘤的临床病理特征相关，是该肿瘤独立的预后因素。
图4. CTC计数与无进展生存期（A）和总生存期（B）之间的相关性5、肿瘤负荷对IV期神经内分泌肿瘤预后的影响：胰腺和胃肠道位置之间的对比
Prognostic impact of tumour burden in stage IV neuroendocrine neoplasia: A comparison between pancreatic and gastrointestinal localizations
Pancreatology [IF=2.724]
背景：尽管NENs的预后受肿瘤负荷等多种因素的影响，但其在胰腺NENs(PanNENs)和胃肠道NENs(GI NENs)中的具体作用尚不明确。
患者和方法：这项研究是对IV期PanNENs和GI NENs的回顾性分析。根据肝脏肿瘤体积(<25％或> 25％)对肿瘤进行分类。通过Kaplan-Meier曲线评估总生存，Cox比例风险回归用于风险因素分析。
结果：该分析纳入300例患者，其中包括166例PanNENs(55.3％)和134例GI NENs(44.7％)。共158例(52.7％)G2肿瘤患者，107例(35.7％)G1肿瘤患者，35例(11.6％)G3肿瘤患者。在187例患者(62.3％)中观察到肝脏肿瘤体积>25％，包括106例PanNENs(56.7％)和81例GI NENs(43.3％)(p=0.551)。45例患者(15％)存在骨转移，包括22例PanNENs(13.2％)和23例GI NENs(17.1％)(p=0.416)。PanNENs的特征包括：分级(G2 vs G1，HR=3.7；G3 vs G1，HR=16.40)、肝脏肿瘤体积> 25％(HR=3.09)以及骨转移(HR=2.27)是生存较差的独立预测因素，GI NENs中唯一重要的危险因素为分级(G2 vs G1，HR=4.36；G3 vs G1，HR=8.60)。
结论：PanNENs和GI NENs的风险特征不同。肝脏肿瘤体积和骨转移的存在显著影响PanNENs患者的生存，但不影响GI NENs的临床结局。
图5. PanNENs和GI NENs的总生存对比(p=0.012)
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北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主任医师 副教授 硕士生导师
专业方向：消化系统恶性肿瘤的药物和综合治疗
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员兼秘书长，青委会副主委
北京医师协会肿瘤学分会青委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员；
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国医学前沿杂志（电子版）编辑部主任
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