诱导新生血管生成是恶性肿瘤的10大特征之一，血管生成即为肿瘤生长提供必要的营养物质，同时又是肿瘤血道播散的重要前提，因此抗血管生成是极有前景的治疗领域。随着对血管生成研究的深入，发现VEGF及其受体在血管新生时发挥了重要作用。上世纪末，研究人员研发出了第一款针对VEGF的人源化抗体——贝伐珠单抗，随后又有很多药物问世。

 

抗肿瘤血管药物总体来讲有三大类：第一类是针对VEGF及VEGFR的单克隆抗体，除了贝伐珠单抗外，雷莫芦单抗也属于这一类药物；第二类是多靶点小分子TKI类药物，这类药物目前已经非常多，包括安罗替尼、阿帕替尼、索拉非尼等；第三类药物是针对VEGF的可溶性诱饵抗体，如阿柏西普等，但这一类药物总体来讲研究并不多。

 

ECOG-4599研究奠定了贝伐珠单抗与化疗一线联合的地位，在肺腺癌患者中，OS达到14.2个月，延长3.9个月，而全组人群仅延长2个月；基于中国人群的BEYOND研究中，患者的中位PFS和OS更是分别达到9.2个月和20.3个月，当然，OS的巨大提高可能和后线肺癌的治疗进展有关。在二线治疗中，雷莫芦单抗联合多西他赛同样可以改善患者预后，但因为PFS和OS分别仅仅提高1.5个月和1.4个月，幅度非常有限，因此这一治疗策略并未在我国获得批准应用。

 

针对血管生成的小分子TKI类药物成为了近几年研究的热点之一。小分子药物最大的特点是靶点覆盖更加全面，除了VEGF/R等通路外，还可以覆盖PDGF/R、FGF/FGFR等通路。但在早期的研究中，很多小分子药物包括所索拉非尼和舒尼替尼等药物均以失败告终，这一方面和靶点不够集中有关，另一方面也可能和小分子药物相对较大的毒性有关。唯一例外的是尼达尼布这款药物。LUME-Lung 1研究发现，多西他赛联合尼达尼布可将疾病进展风险降低21%。最近，几款国产小分子抗血管靶向药物取得了巨大的成功。呋喹替尼3线后治疗晚期非小细胞肺癌可带来3.8个月的PFS获益，优于安慰剂组1.1个月，但遗憾的是III期研究发现，PFS的获益未能转化为OS的获益。而另一款小分子血管靶向治疗药物——安罗替尼则取得了更加惊艳的疗效，II期研究中安罗替尼和安慰剂组的PFS分别为5.4个月和1.4个月，而在扩大样本的III期临床研究中，PFS的获益不仅得到进一步确认，同时将PFS的获益转化为OS获益，因此安罗替尼也是肺癌三线治疗领域唯一获批的小分子血管靶向药物。

 

如何将血管靶向药物的疗效进一步扩大并增加适应人群呢？一线联合治疗是常见策略。JO25567研究发现，在厄洛替尼的基础上联合贝伐珠单抗，可将患者的PFS由单药的9.8个月延长至16.4个月，疾病进展风险降低48%，而更大样本的III期NEJ026研究得出了相似的结论。联合贝伐珠单抗可将PFS由单药组的13.3个月进一步延长至16.9个月，疾病进展风险降低39%。今年ESMO大会上，基于国人数据的CTONG-1509研究数据公布，相比于单独使用厄洛替尼，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的PFS达到18.0个月，降低45%的疾病进展风险，L858R亚组患者PFS达到19.5个月，这提示我们19del或21L858R突变患者的最佳临床治疗手段有可能是不同的。

 

贝伐珠单抗与另外一款大分子抗血管生成药物——雷莫芦单克隆抗体的联合，也在今年ASCO公布并发表于Lancet Oncology杂志。研究结果显示，与雷莫芦单抗的联合可将患者的PFS由12.4个月延长至19.4个月，联合治疗可将疾病进展风险降低41%。

 

除了与一代药物联合外，贝伐珠单抗与三代奥希替尼的联合同样有所研究，但结果却令人费解，因为奥希替尼的基础上联合贝伐珠单抗的PFS仅为18.4个月，甚至在数值上低于奥希替尼一线单药应用的数据，但需要注意的是，这仅仅是一项小样本探索性研究，还需要更大样本含量的研究的确认。

 

与ICIs的联合同样具有良好的应用前景。IMpower-150研究发现，4药超豪华治疗方案确实可以给患者带来进一步生存获益。因此刚刚更新的2020年NCCN指南第一版中，针对驱动基因阴性且PD-L1表达≥50%的患者，Pembrolizumab单药作为优先推荐治疗，培美曲塞+铂类+Pembrolizumab以及铂类+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿特珠单抗同样作为I类证据进行推荐，而对于PD-L1表达在1-49%的这部分患者，培美曲塞+铂类+Pembrolizumab作为推荐的I类治疗方案，铂类+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿特珠单抗同也作为I类证据进行推荐。

 

但是，当前的血管靶向治疗同样面临一些瓶颈和挑战：①如何更加精准的选择治疗人群。现在，靶向治疗及免疫治疗都有相应的标志物来进行人群的精准识别，但抗血管生成治疗领域尚无公认的标志物。尽管部分研究认为，不良反应及循环内皮细胞数目可以预测抗血管生成的疗效，但目前并无公认的标志物或模型；②血管靶向治疗的最佳搭档是什么？目前，抗血管生成治疗与免疫治疗、靶向治疗及化疗的联合均有相关研究，如何为抗血管生成治疗选择更加合理的联合伴侣，尚需进一步明确；③如何克服抗血管生成治疗的耐药？与靶向或免疫治疗一样，抗血管生成治疗同样面临耐药的问题，但目前对抗血管生成治疗耐药机制的研究并不充分，更没有针对性的治疗策略，因此针对抗血管生成治疗的耐药研究需要进一步深入。

 

未来，抗血管生成治疗还有更多有待进一步发掘的领域。首先，如何进一步扩大自己的“合作阵营”，与ALK-TKI、ROS1-TKI联合的疗效及安全性如何有待于进一步研究，联合免疫治疗，通过对肿瘤微环境的调节，能否实现延迟及克服ICIs的耐药，有待于更多的数据给出回答；其次，不断创新，给临床更多的治疗选择，MRTX-500(Sitravatinib)是一种新型的小分子多靶点抑制剂，前期研究发现，与Nivolumab联合可以克服ICIs的耐药且不良反应可控。目前，还有很多与血管靶向治疗有关的临床研究正在进行，希望这些研究数据可以改变我们的临床实践，为患者带来更多的治疗选择。

 

 

血管靶向治疗已经成为晚期NSCLC一线治疗重要的组成部分，但抗血管生成治疗没有标志物的指导，还不能称为精准治疗，且一线治疗联合伙伴的优化需要进一步探索，同时也期待更多小分子血管靶向治疗可以给临床带来更多的选择。

 

专家简介

 

宋勇教授

东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任、南京大学呼吸病学研究所所长

中央军委保健委员会会诊专家

南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师

解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员

中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）

江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长

南京医学会呼吸分会主任委员

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

《Translational Lung Cancer Research》杂志（PubMed、SCI收录)主编，《中华医学杂志》编委，《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等。