赵雨薇，马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸内二科

 

导语：因为血脑屏障的存在，脑转移一直是传统化疗药物尚未攻克的战略高地。近几年免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor， ICI）的出现，让我们对其在脑转移方面的数据翘首以待。随着多个试验结果的公布，ICI对脑转移的疗效似乎有点雾里看花。那么免疫治疗与脑转移终究是一场失之交臂的邂逅还是一场轰轰烈烈的碰撞呢？

 

在较早公布的Keynote 024研究中，我们看到pembrolizumab对脑转移亚组的PFS在数据上更具优势，但遗憾的是并没有得到统计学差异[1]。作为pembrolizumab劲敌的nivolumab在针对肺鳞癌二线治疗的Checkmate 017研究中也没有尝到甜头，对脑转移亚组，nivolumab与多西他赛两组的中位总生存（mOS）相近（4.99m vs 3.86m）[2]。而在Checkmate 057中，脑转移亚组二线nivolumab较化疗组mOS仍没有获益（7.61m vs 7.33m）。但值得注意的是，2016年，Goldman在一项纳入Checkmate063、Checkmate 017和Checkmate 057的汇总分析中却得到了nivolumab组的mOS较多西他赛组延长的结论（8.4m vs 6.2m）[3]。这让ICI对脑转移的疗效更加扑朔迷离。至此，治疗脑转移的疗效便成为各大药企的明星免疫制剂竞相追逐的焦点。

 

近期发表在Lung Cancer上的OAK试验探索性研究分析了atezolizumab与多西他赛对脑转移患者的疗效与安全性。这是首个免疫单药治疗脑转移的III期研究，具有一定的临床指导意义。

 

首先，研究在OAK试验的基础上对脑转移患者的入排标准严格限制，只纳入了无症状的小脑幕上转移（排除了幕上、脊髓及软脑膜转移，新发的无症状脑转移必须经放疗或手术治疗），无颅内出血史，无正在进行的激素治疗，入组前7天未进行立体定向放疗，前14天未行全脑放疗。研究发现在经治无症状的脑转移患者中，atezolizumab组的mOS要优于多西他赛组（16.0m vs 11.9m， HR=0.74， 95%CI:0.49-1.13; p=0.1633），atezolizumab组有获益趋势，但可能由于随访时间不足并没有明显优势。对于无脑转移患者，atezolizumab组mOS较多西他赛组明显延长（13.2m vs 9.3m，HR=0.74，95%CI：0.63-0.88；p=0.0007）（图1）。

 

图1：atezolizumab组及多西他赛组在经治无症状脑转移患者及无脑转移患者中的mOS

 

在经治无症状脑转移患者中，影像学上发现新病灶的中位时间atezolizumab组尚未达到，多西他赛组为9.5个月（HR=0.38，95%CI：0.16-0.91；p=0.0239）。而在无脑转移患者中两组中位时间均尚未到达，无显著差异[4]（图2）。这提示atezolizumab可能有预防新发脑转移灶的作用。

 

图2：影像学上发现颅内新病灶的中位时间

 

2019年AACR大会公布了Keynote189研究基线合并脑转移患者预后的回顾性分析更新结果。Keynote189研究入组了初治的EGFR、ALK基因突变阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，按2:1比例随机分入pembrolizumab联合培美曲塞和铂类组或安慰剂联合培美曲塞和铂类组。

 

图3：Keynote189研究设计

 

入组患者中108例基线合并脑转移，对于这部分患者，pembrolizumab联合化疗组较单纯化疗组的mOS显示出明显优势（19.2m vs 7.5m， HR=0.41， 95%CI: 0.24-0.67）。在PFS方面，pembrolizumab联合化疗组依然领先一筹，较单纯化疗组降低了58%的疾病进展风险（6.9m vs 4.7m， HR=0.42， 95%CI: 0.27-0.67）。

 

图4. Keynote189研究中无脑转移患者的中位PFS和OS

 

对于基线未合并脑转移的患者，pembrolizumab联合化疗组mOS为22.4个月，优于单纯化疗组的12.1个月（HR=0.59， 95%CI: 0.46-0.755）。在mPFS上， pembrolizumab联合化疗组较单纯化疗组延长了近一倍（9.2m vs 4.9m， HR=0.48， 95%CI: 0.27-0.67）。由此可见，不论患者基线是否存在脑转移，pembrolizumab联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS[5]。

 

图5：Keynote189研究中无脑转移患者的中位PFS和OS

 

20%-40%的NSCLC患者在确诊的两年内出现脑转移，这部分患者预后差，且治疗手段有限。所以，当我们看到OAK研究和Keynote189研究的更新数据时，无不感叹免疫治疗依旧势头强劲。但在感叹之余，我们也不能忽视潜在的问题。

 

首先，目前有关ICI的临床研究大都纳入无症状或经治稳定的脑转移患者，这使一部分患者仍游离在免疫治疗的光环之外。而对入组的脑转移患者，其筛选条件也无统一标准，优选人群如何确定值得进一步探讨。

 

其次，关于治疗模式的选择，虽然目前单药疗效数据抢眼，但未来的研究重点可能会在放疗与ICI同步或序贯治疗及抗血管治疗联合免疫方向。相关研究已经开始，让我们共同期待。

 

在免疫治疗的战场上，对脑转移的战役已经打响，目前，我们已经看到了二者碰撞出的星星火光，但是我们更期待有燎原之势的绚丽烟火，为脑转移患者铺就一条希望之路。

 

参考文献：

1. Reck M， Rodriguez-Abreu D， Robinson AG， et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 positive non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med， 2016， 375(19):1823-33.

2. J Brahmer，KL Reckamp， P Baas.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer[J].new england journal of medicine，2015，373(2):123-35.

3. Goldman JW， Crino L， Vokes EE et al. P2.36: Nivolumab (nivo) in patients (pts) with advanced (adv) NSCLC and central nervous system (CNS) metastases (mets): track: immunotherapy. J. Thorac. Oncol， 2016: 11(10S)， S238–S239 .

4. SM. Gadgeel，RV. Lukas，J Goldschmidt.Atezolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer and history of asymptomatic， treated brain metastases: Exploratory analyses of the phase III OAK study[J].lung cancer，2019，128:105-12.

5. Garassino MC，Gadgeel S，Esteban E， et al.Outcomes among patients with metastatic nonsquamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab plus pemetrexed-platinum:results from the KEYNOTE-189 study[R/OL].AACR 2019，abstract CT043.

 

专家简介

马锐教授

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

赵雨薇

辽宁省肿瘤医院胸内二科住院医师，医学硕士

主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗

CSCO会员，第一作者发表论文2篇