ASCEND系列研究中，2代ALK抑制剂塞瑞替尼以更安全、更有效的肿瘤抑制作用，使ALK阳性NSCLC晚期患者可能实现长达5年以上的无进展生存，由此走向“慢病时代”。越来越多的患者在新型靶向治疗下获得了更长期的总生存，肿瘤治疗的全程管理过程也随之延长，且更加复杂，但更安全、更有效的药物临床研究和实践仍然是我们不变的目标。本期“ALK风云录”采访中，中国人民解放军总医院焦顺昌教授将立足现今、面向未来，为我们介绍ALK抑制剂相关临床研究和实践经验。
ASCEND系列研究中，2代ALK抑制剂塞瑞替尼以更安全、更有效的肿瘤抑制作用，使ALK阳性NSCLC晚期患者可能实现长达5年以上的无进展生存，由此走向“慢病时代”。越来越多的患者在新型靶向治疗下获得了更长期的总生存，肿瘤治疗的全程管理过程也随之延长，且更加复杂，但更安全、更有效的药物临床研究和实践仍然是我们不变的目标。本期“ALK风云录”采访中，中国人民解放军总医院焦顺昌教授将立足现今、面向未来，为我们介绍ALK抑制剂相关临床研究和实践经验。
《IOF》：塞瑞替尼从研发上市，到进入中国医保目录，我们看到了ALK阳性晚期NSCLC的治疗效果有显著提高，药物可及性也得到极大改善，这些积极因素对ALK阳性晚期NSCLC患者实现长期生存，促进其向“慢病时代”发展将有什么样的意义？
焦顺昌教授：塞瑞替尼进入医保确实是一个标志性的事件。因为在此之前，以克唑替尼为代表的1代ALK抑制剂发生耐药后，病人可能只剩下治疗效果有限、毒副作用明显的化疗。首个2代ALK抑制剂塞瑞替尼的问世，逆转了1代耐药后无路可退的困境。而近期塞瑞替尼率先进入国家医保目录和降价调整等利好消息，无疑是ALK阳性晚期NSCLC患者的另一个特大福音。在天时地利人和的有利条件下，最大限度地发挥塞瑞替尼的治疗优势，将有助于患者实现更长期的生存。
在ASCEND-1等较初期研究中，塞瑞替尼作为克唑替尼耐药后用药所取得了非常抢眼的数据，让我们看到了2代ALK抑制剂代表药塞瑞替尼的几个药物特点：一是起效快，中位应答时间（TTR）约为6.3周；二是血脑屏障通过能力更好，脑脊液中的药物浓度约占全身血药浓度的15%，药物分布的提高也进一步增强了对CNS病灶的抑制作用；三是整体的肿瘤控制效果也明显增强，未使用过ALK抑制剂的患者经塞瑞替尼治疗，可获得72%的客观缓解率（ORR），1代ALK抑制剂耐药后的患者经塞瑞替尼治疗也可获得56%的ORR。
在法国的一项真实世界的回顾性研究（IFCT-1302 CLINALK）中可以看到，起始克唑替尼治疗后的中位OS为16.6个月。为了分析克唑替尼治疗进展后不同治疗策略的作用，研究者将患者分为3组：仅最佳支持治疗（BSC，105例）、2代ALK抑制剂以外的药物（74例）、2代ALK抑制剂（84例）。在2代ALK抑制剂治疗组中，有75%的患者首选塞瑞替尼。2代ALK抑制剂治疗组患者的中位OS达到了惊人的89.6个月，显著长于使用2代ALK抑制剂以外的药物治疗组（28.2个月）和BSC组（19.6个月）（P＜0.001）；而后续使用2代ALK抑制剂以外的药物并不能改善生存，BSC组生存更差。
这些临床研究证实，塞瑞替尼的治疗作用非常出色，可以显著延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期；而塞瑞替尼进入医保目录和降价调整以后，可以将药物可及性的影响因素降到最少，从而最大程度发挥塞瑞替尼的治疗作用，使临床实践（真实世界）中的治疗效果与临床研究结果保持良好的一致性。克唑替尼耐药后，经塞瑞替尼后线治疗，患者仍可获得长达5年以上的OS，确实意味着ALK阳性晚期NSCLC进入了“慢病时代”。
图1. 回顾性研究IFCT-1302 CLINALK中，克唑替尼耐药后不同维持治疗方案的3组患者OS数据
（来源：Oncotarget， 2017， Vol. 8， (No. 13)， pp: 21903-21917）
《IOF》：在ALK抑制剂治疗的全程管理中，您最关注哪些药物的不良事件的发生？另外相较于1代ALK抑制剂，塞瑞替尼的药物安全性和可行性有了怎样的提高呢？
焦顺昌教授：安全性或者说药物副作用等问题的确是患者非常关注的，必然的，医生也会给予足够的重视。很多患者在1代ALK抑制剂治疗过程，因为副反应而中断或停止用药是很遗憾的。塞瑞替尼的相关临床研究中，也考虑到了药物副作用的问题，对应用剂量和给药方式等进行了优化。从早期研究中的“750mg空腹服用”日一次，到现在的“450mg随餐服用”日一次，改良用药方式对改善患者生存获益也有重要价值。
与1代ALK抑制剂对比，塞瑞替尼的药物安全性有所提高，比如胃肠不良反应发生率显著减少。由于不良反应的减少，带来了患者治疗依从性的提高，减少了停药导致的治疗不规律、疗程延误造成的药物副作用暴露时间延长。在ASCEND-8研究中，塞瑞替尼“450mg随餐服用”组的中位持续缓解时间（DOR）达到了16.4个月，较“750mg空腹服用”组明显延长（16.4个月 VS. 10.24个月）。两组给药方式下患者中位PFS分别是17.6个月和10.9个月。“450mg随餐服用”的药物安全性得到明显提高，同时也带来更好的生存获益趋势。
图2. 塞瑞替尼两种给药方式下的DOR和PFS数据对比（根据ASCEND-8研究原文整理，来源：J Thorac Oncol 2017;12:1357-1367.）
《IOF》：我们也看到了一些ALK抑制剂联合方案的探索，从化疗到免疫治疗都有一些尝试，联合方案的用药安全性整体上有没有一些变化，如何进一步进行全程管理？
焦顺昌教授：联合用药以及全程管理是肿瘤治疗持续不衰的话题。“全程管理”要求我们不能局限于某一些治疗而忽略了其他治疗的优势；另外，无论是治疗优势，还是治疗副反应，都需要我们进行全程的监管。所以说“全程管理”是一个比较复杂的问题，要求肿瘤医生保持清晰的全局观念。比如联合治疗就体现了一定的全局性。我们首先要明确患者的病情是否真的需要联合治疗。大部分联合用药可以增强抗肿瘤作用，短期疗效可明显改善，耐药进程也相对延缓一点，患者能够获得更好的PFS或者甚至到OS。然而，我们不能忽略很重要的一点，联合治疗同时也可能带来更严重的毒副反应。假如治疗的毒副作用明显影响患者的生存获益，这样的联合治疗将朝着事与愿违的结局发展。
联合方案并不一定都能实现疗效叠加。从用药的机制来讲，不是所有患者都可以进行随意的联合治疗。因为个别情况下，两种不同作用机制的药物可以发生一些未知的协同或拮抗效应，尤其是靶向治疗通路与免疫调节存在千丝万缕的交叉联系。这种没有安全保障前提下进行的强化治疗是不提倡的，我们需要进一步明确哪些情况下是不宜联合用药的。当然，ALK抑制剂已经进入临床实践接近十年了，目前我们看到的ALK抑制剂，尤其是2代ALK抑制剂塞瑞替尼的毒副作用还是比较安全可控的，针对不良反应的干预效果也是比较理想的。
综合来看，我认为联合治疗的选择需要谨慎对待。在疾病首诊或初治阶段，不需要追求联合用药，在没有特别精准的生物预测方法指导下，我们可以在单药方案的治疗过程中，根据患者的治疗应答情况适当调整或改变方案。先让每一类方案的治疗优势充分发挥后，再谨慎选择安全的联合治疗，这种处理可能更稳妥吧。
当然，有选择的、有目的地进行联合治疗的研究探索是可以鼓励的。因为临床研究的入组条件是相对可以控制的，入组前的评估也是比较全面的；而整个干预过程的随访和管理都相对严格。临床实践中的疾病全程管理比临床研究要复杂的多，更何况在循证医学证据上不充分、药物副作用不甚明确的时候进行联合用药是有一定风险的。除非我们有足够的证据支持和经验判断能力。否则医生和患者都不应该片面地用强化治疗来达到疗效获益最大化的目标。
注：塞瑞替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的一线适应症尚未在中国大陆获批
文︱根据采访资料及专家意见综合整理
专家简介
焦顺昌教授
主任医师 教授 博士生导师
中国人民解放军总医院 肿瘤中心 主任
中国人民解放军总医院 肿瘤内科 主任
中华医学会肿瘤学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)常务理事
北京抗癌协会副理事长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员
全军医学科技委员会肿瘤专业委员会副主任委员
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