杨谨教授、王殊教授访谈

 

 

杨谨教授：ShortHER是一项意大利多中心随机III期非劣效临床研究，目的是证明术后辅助治疗9周疗程曲妥珠单抗非劣效于1年。本研究主要终点为DFS，次要终点包括OS，2年治疗失败率和安全性等。研究入组人群为HER2阳性的早期乳腺癌淋巴结转移或者淋巴结阴性，但是至少有一个危险因素，如肿瘤大于2cm、病理分级三级、淋巴脉管浸润、Ki67>20%或者年龄<35岁，激素受体为阴性患者。研究样本量预设是2500例，但是后来因为入组缓慢，降至1250例，因此研究统计效能从0.8降到了0.56。研究预设的非劣效界值是1.29。结果显示，在82个中心一共入组1254例HER2阳性早期乳腺癌，五年DFS标准治疗组为88%，短疗程组为85%，HR置信区间上限为1.42，超过了预设的1.29，因此ShortHER为阴性结果，没有达到非劣效假设，但是我们可以看到短疗程的心脏事件发生率降低。今年Annuals of Oncology 全文发表了ShortHER研究，其结论也是肯定了这项研究没有达到9周短疗程的非劣效性，所以一年的曲妥珠单抗仍是标准治疗。文章中最后也指出，9周的给药方案在一定程度上降低了心脏不良事件的风险。

 

 

王殊教授：ShortHER是我们很熟悉的研究，观察了9周对比一年的曲妥珠单抗方案非劣效性。这是对标准治疗的挑战，评价更短的疗程是否能达到预先设定的统计学假设。之前也有报道，ShortHER总体是阴性结果。我们总是寄希望于能够挑出更低危人群、愈后更好的人群，能够在短疗程治疗中获益。在临床实践中，我们往往遇到的是比临床试验中分期更早、预后更好的病人，另外老年人的潜在心脏毒性风险其实也是很重要的问题，所以这样看来，我们是有需求去探索短疗程是不是非劣效于标准治疗。ShortHER回顾性分析显示，把入组患者分成高中低危3组人群，研究者根据肿瘤大小以及淋巴结状态进行分层，T≤2cm并且淋巴结阴性定义为低危人群，T≤2cm任意淋巴结状态或者T>2cm且N0-3定义为中危人群，T>2cm并且N4+定义为高危人群。 

 

结果显示这三组人群HR分别为0.96(0.56-1.66)，0.86（0.71-1.54），1.94(1.07-3.53)，似乎可以看到低危人群用短疗程也还好，但是高危人群，明确显示出短疗程会有更差的远期生存。对亚组分析数据解读我们要特别小心，不仅是ShortHER研究，对所有的研究都是一样，我们需要在总体结果阳性的情况下去看亚组分析是否阳性。我相信会有一部分病人是能够从短周期治疗中获益，但是是否就是现在提到的标准？从回顾性亚组分析中，我们得不到肯定的结论。其实SOLD研究跟ShortHER设计类似，也是九周短疗程对比1年的非劣效研究，前瞻性设计，但是最后也是阴性结果。综合来看，尽管我们对这些短疗程研究心怀希望，但是数据并不能提供支持。对于有潜在心脏毒性风险的患者，可能可以去做适当的尝试，但是作为规范而言，目前不会改变。

 

 

杨谨教授：我也特别同意刚才王殊教授的观点，虽然ShortHER研究作为一个回顾性的研究，在一定的亚组，特别是在中低危的患者中，显示出短疗程似乎跟长疗程相比差异并不是特别大，但它毕竟不是一个预设的亚组。如果从单纯的研究结果，我们不好做临床决策的话，最终我们还是要回归到Meta分析，就是更多的大型随机临床研究的一个汇总分析，其证据级别是一级。2018年10月13号，《breast cancer research and treatment》杂志上发表了来自意大利学者的对于五个随机对照临床研究的一个Meta分析。总体而言，曲妥珠单抗辅助治疗1年与较短疗程（6个月、9周）相比：总生存率提高22%（风险比：1.22，95%：1.07～1.39，P=0.003）无病生存率提高19%（风险比：1.19，95%：1.08～1.3，P<0.001）。而且在这个Meta分析中，短疗程确实可以减少患者的不良心脏事件的发生。而且在这个Meta分析中提到，对于高复发风险的患者是能够从标准治疗中明显获益的，而且化疗和曲妥珠单抗的联合获益会更加明显。

 

今年的9月13号在同样的杂志上，美国学者也公布了一项Meta分析，它入组就是刚才王教授提到的ShortHER和SOLD这两个9周方案的研究，总共是五项随机对照临床研究，它的结果也提示，标准治疗相对于短疗程治疗来说，可以改善总生存达23%，改善DFS达21%，其实这也在一定程度上印证了意大利这个学者Meta分析的结果。所以，就现在Meta分析的数值来看，还是支持标准的一年的曲妥珠单抗的术后辅助治疗，这也是不可避免的。在这个Meta分析中也指出，对于淋巴结阴性、激素受体阳性的患者来说，标准的治疗对比短疗程的治疗并没有获得统计学的差异。所以，就像刚才王教授谈到的，对于短疗程的曲妥珠单抗靶向治疗，未来可能更需要关注这部分低风险的人群。

 

 

王殊教授：其实，优化的概念现在大家提得非常多了，也就是借助一个精准的概念。我们做不到针对每一个病人去做精准治疗，但我觉得这种分类的治疗也好，或者升级和降级的治疗也好，这些是我们目前能做的事情。大家经常讲到的治疗加法还是减法的问题，其实就涉及两个方面，不管是加还是减，怎么加怎么减，加什么样的方案，这些都是我们需要考虑的问题。

 

减法，其实就是思路上的问题，我们知道HER2阳性的乳腺癌这一组预后本来就比较差，那么我们怎么做减法？我们是减化疗，还是减抗HER2治疗。今年ASCO上还报道了一个短疗程阳性结果的PERSEPHONE试验，在报道之后，它有一个很精彩的评论“在这样一个靶向治疗的时代，精准治疗的时代，靶点越来越被清晰发现的时代，我们到底是要做化疗的减法，还是要做靶向治疗的减法”，这个可能确实是值得我们去讨论的。另外，即使要做减法，也需要足够的证据来支撑，包括循证级别、入组病例、有足够说服力的数据。1年的曲妥珠单抗用法是基于四大研究上万例病人的数据结果，而现从这种短疗程研究的Meta分析得到的结果来看还是一年的治疗时间会更好一些，那么现在确实有一些不同的声音，包括PERSEPHONE研究和与之相似的PHARE研究。这两个研究的设计也很一样，但一个阳性结果一个阴性结果，所以对于这些不一致的证据，这就需要去仔细评价数据分析，包括入组人群可能都有一些差异，所以根据一个试验结果来改变我们的临床实践，还是存在有失偏颇的地方。所以，我们到底是减什么，需要有足够的证据。

 

加法也是一样，关于加法大家一般不会想到加化疗，但实际上从PCR角度来看加化疗，更强的化疗与靶向治疗的联合可以获得更好的PCR率，但是它的毒性比较大，所以大家在加法这个领域基本不太考虑加化疗，而考虑的基本是双靶治疗或者是双靶治疗与其它一些新的靶点联合，比如跟免疫制剂的联合。现有的数据表明，双靶治疗从新辅助到辅助治疗，都取得了PCR率的提高和远期生存的获益，其实我们是有一些证据的，比如曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合、曲妥珠单抗与来那替尼的序贯联合，在新辅助阶段和辅助阶段，我们都看到了一些比较完整的证据链，这样的加法我们用起来就会放心一些。尽管目前双靶向治疗的数据没有曲妥珠单抗对比化疗时代那么惊艳，这更说明好上加好的难得，所以目前看来选择更合适双靶治疗的人群，则更有价值。比如曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合的选择，我们可能更多的是在淋巴结阳性、受体阴性这种高危的患者，而且就目前指南来讲，其实也是根据这些数据来做推荐的。