延长内分泌治疗时长

 

EBCTCG研究  他莫昔芬（tamoxifen TAM）目前是公认的绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的首选，大量临床试验及现有指南均表明5年TAM治疗可降低约39%乳腺癌相对复发风险，2017年St.Gallen会议专家投票一致同意将TAM单药作为绝经前HR阳性乳腺癌的标准治疗。然而有研究显示，超过半数乳腺癌患者的复发和死亡出现在5年TAM治疗结束后，那么延长TAM辅助内分泌治疗时长能否给患者带来获益？

 

2015年早期乳腺癌临床试验协作组（Early Breast Cancer Trialists’CEBCTCG）发表的一项META分析共纳入了9885例早期HR阳性乳腺癌女性患者，应用TAM 5年的复发率12.1%，10年复发率为22.7%，两者的差值为10.6%，提示即使辅助内分泌治疗应用了五年TAM，但停药后仍然有10.6%的人群出现进一步的复发。同时，应用TAM 5年的死亡率是5.8%，10年死亡率是14.2%。说明停用TAM后仍然有8.4%的患者因乳腺癌出现了相关死亡。因此表明，辅助内分泌治疗五年以后，乳腺癌复发和死亡风险应是持续存在的。

 

ATLAS和aTTom研究  ATLAS研究回答了临床医生所关心的问题——延长TAM治疗效果如何？该研究一共入组12894例已完成5年TAM初始辅助内分泌治疗的早期乳腺癌患者，并随机分为两组：用药延长至10年TAM组（10年组）和停药组（5年组），2012年公布15年的随访结果显示：10年组早期乳腺癌患者5年复发风险相对降低10%（13.1% vs14.5%， RR 0.90），10年复发风险相对降低25%（21.4% vs25.1%，，RR 0.75，P=0.002），10年组早期乳腺癌患者5年死亡风险相对降低3%（5.8% vs 6%，，RR 0.97），10年死亡风险相对降低29%（12.2% vs15%，，RR 0.71，P=0.01），这项研究告诉我们，如果辅助TAM延长至十年，能够显著降低患者的复发率和死亡率。

 

另一项大型随机临床试验aTTom研究也进一步证实了这一个理论，该研究共纳入了6933例已完成5年TAM初始辅助内分泌治疗的早期乳腺癌患者，随机将其分为继续5年TAM组和停药组，随访至15年，结果表明：辅助TAM 延长至10年可显著降低复发率（28% vs32%，，RR 0.85， P=0.003），但在死亡率上两组没有显著差别（21% vs24%，，RR 0.88， P=0.06）。

 

随后对 ATLAS和aTTom研究数据（17477例患者）进行了META分析发现，应用10年TAM患者的死亡风险下降25%（RR 0.75 ，P=0.001），总生存期（OS overall survival ）降低16%（RR 0.84 ，P=0.008），这些数据表明：辅助TAM 5年“加”5年可显著改善HR+早期乳腺癌患者的生存。

 

增加辅助内分泌治疗药物

 

SOFT研究  对于绝经前早期乳腺癌患者加用卵巢功能抑制（ovarian function suppression OFS）是否能得到进一步获益一直存在争议，2003年发起SOFT实验为我们回答了这个问题，该实验于2011年顺利完成入组（共4891例），随机分为三组：5年TAM单药组、5年TAM+OFS组、5年AI+OFS组，研究主要终点是无病生存期(Disease-free survival ，DFS)，次要终点是无乳腺癌间期（Breast cancer-free interval BCFI）和OS， 中位随访5.6年显示三组DFS无显著差异， 而随访至8年TAM+OFS组及AI+OFS组表现出总人群DFS显著获益（83.2%、85.0%vs78.9%  P=0.009），此外，中位随访5.6年时TAM+OFS组表现出复发风险相对降低19%(HR 0.81，P=0.09) ，随访到8年时TAM+OFS组死亡风险下降33%（HR 0.67，P<0.05)，并出现OS的绝对获益(1.9%， P＜0.05)，这说明，随着OFS的长期应用，其在总生存上的优势也会逐渐突出。

 

对于这样的结果，两组之间差异主要是从7年左右分开的，可能与统计学中的“Carryover”效应有一定相关性，主要原因可能是在最初内分泌治疗5年中，患者接受过化疗，再加上TAM治疗效果，早期OFS作用相对不明显，随着5年OFS及内分泌药物应用，化疗作用越来越弱，OFS作用逐渐增强，并在7年后出现一个显著的统计学差异，颠覆了既往SOFT研究5年随访，说明OFS在降低乳腺癌第二个复发高峰发挥重要作用，在绝经前乳腺癌患者中联合OFS可减少复发和改善总生存; 但该结果的出现并未改变整个试验的阴性结果。

 

亚组分析，在未化疗组（1353例患者）中，随访5.6年时，TAM+OFS组和单药TAM组之间的DFS和OS绝对差异较小，延长至8年时两组的远处复发风险仍持续稳定在一个非常低的水平。这个结果表明OFS对于那些低危复发人群OS的获益并不是特别大。在化疗组（1271例患者）中，随访5.6年时TAM+OFS组患者的疾病复发风险下降18%(HR 0.82)，死亡风险下降36%(HR 0.64，P<0.05)，DFS和OS绝对差异都是3.6%，随访至8年时，OFS可使患者的复发风险下降16%(HR 0.84，P<0.05)，死亡风险降低41%(HR 0.59，P<0.05)。OFS+TAM治疗中OS的绝对获益达到了4.3%，表明化疗组中加用OFS可获得较好的疗效。

 

进一步对需要化疗人群进行分析发现，年龄<35岁、淋巴结阳性、肿块>2cm、病理学3级、Her-2阳性的人群80%接受了化疗。令我们惊喜的是，年龄<35岁加用OFS组比较单用TAM组，5年的DFS绝对获益是11.2%(T+OFS、TAM组DFS分别为78.9% 、67.7%)。随访至8年的DFS绝对获益是9.7%(T+OFS、TAM组DFS分别为73% 、64.3%)。这说明，对于年龄小于35岁的患者，加用OFS可以从内分泌治疗当中持续获益。

 

在OFS的基础上，联合芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）还是联合TAM，谁的获益更大呢？TEXT和SOFT的联合分析给了我们一个满意的答案。AI+OFS组的5年DFS优于TAM+OFS组， 绝对差值相差了3.8% (91.1% vs 87.3%  HR 0.72，P=0.0002)，随访至8年时这一差值增加到4% (86.8% vs 82.8% HR 0.77，P=0.0006)。AI+OFS组的5年BCFI绝对获益是4%（92.8% vs 88.8% ，HR 0.64， P<0.0001），8年BCFI绝对获益是3.9%（89.3% vs 85.2% HR 0.74，P=0.0002），BCFI绝对获益保持在一个稳定的状态。AI+OFS组的5年无远处转移间隔期（distant relapse-free interval，DRFI）绝对获益是0.2%（93.8% vs 92%  HR 0.78， P=0.02），8年DRFI绝对获益是2.1%（91.8% vs 89.7% HR 0.80，P=0.02）。

 

由此表明OFS联合AI组在DFS、BCFI及DRFI上具有显著的绝对获益，且明显优于OFS联合TAM组，经过9年的随访，尽管没有看到总生存的获益，但OFS联合AI可持续减少复发风险。

 

专家简介

 

李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院乳腺肿瘤内科主任

辽宁省百千万人才百人层次

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员

中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会

乳腺学组副组长

辽宁省医学会肿瘤学分会常委