天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科

 

 

 

1背景

 

Pola是一个靶向B细胞非霍奇金淋巴瘤CD79b+细胞的抗体-药物偶联物。早期临床研究结果使得其获得FDA突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）颁发的重点药品快速审批程序（PRIME）资格。本研究报道了Pola联合治疗在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）中的1b/2期临床试验研究的安全性和有效性（ClinicalTrials.gov NCT02257567）。

 

1目的

 

治疗结束后6-8周通过PET评价并由独立评估委员会（IRC）按照改良的Lugano标准评价的CR率（CR定义为Deauville评分1-3分，且如果初筛时骨髓评价为阳性，则治疗结束时应转为阴性）。

 

1方法

 

获得知情同意后，80名不适合移植的r/r FL和80名r/r DLBCL患者，按1：1随机分配至两组：一组接受pola（1.8 mg/kg）+BR（B：90 mg/m? x 2天; R：375 mg/m?）方案治疗，另一组接受BR方案治疗，总共6个周期（FL：q28天；DLBCL：q21天）。根据末次治疗的反应持续时间（≤12个月或>12个月）对患者进行分层。FL患者也按高、低疾病负荷进行分层。

 

1结果

 

FL患者接受两组方案进行治疗（pola+ BR VS BR），两组患者中位年龄分别为65岁vs. 63岁，之前接受治疗中位次数均是2次，最近一次治疗无效比例分别为41% vs. 42%，FLIPI评分3-5分分别为64% vs. 37%。截至2017年10月24日，中位随访时间为15个月。DLBCL患者特征和随访情况先前已有描述（Sehn，ASH 2017）。安全性：FL和DLBCL患者中，最常见的3-5级不良事件（AEs）为血细胞减少，发热性中性粒细胞减少和感染，且pola+BR组高于BR组。FL和DLBCL患者严重AEs均为发热性中性粒细胞减少症，另外在FL患者中严重AEs还包括感染，且严重AEs事件pola+BR组也高于BR组。在相同组织类型的淋巴瘤亚型中，pola+BR组和BR组的5级AE发生率相似即为5%（FL）和18%（DLBCL）。疗效：通过PET评价并由IRC评估的CR率和由研究者（INV）评估的无进展生存期（PFS），在FL患者中两组的结果均相似（图A）。而在DLBCL患者中，pola+BR治疗组显示出更高的CR率（通过PET测量并由IRC评估，P=0.012）和更长的中位PFS（P<0.0001）以及总生存期（mOS; P=0.0008）（图A，B，C）。同样，在接受二线（2 L），三线甚至更多线（3 L+）治疗以及复发难治性DLBCL患者中，pola + BR治疗组也观察到更长的PFS和OS。其中mPFS（pola+BR组 vs. BR组/月）：2 L（11.1 vs. 3.7），3 L+（6.0 vs. 2.0），复发（11.1 vs. 5.1），难治（6.0 vs. 1.9）。mOS（pola+BR组 vs. BR组/月）：2 L（未达到[NR] vs. 5.9），3 L+（11.5 vs. 3.8），复发（NR，NR），难治（11.5 vs. 3.8）。

 

 

1结论

 

Pola+BR治疗组的毒性如预期的一样，是可控的。在FL患者中，pola+BR治疗组与BR治疗组显示出相似PET评估的CR率。在DLBCL患者中，无论先前的治疗状态如何，与BR治疗组相比，pola+BR组均获得了更高的CR率和显著延长的PFS和OS。

 

专家点评

 

Pola是一个用于治疗多种类型NHL的抗体-药物偶联物，它将抗CD79b的抗体通过连接链与破坏微管蛋白的药物偶连到一起。CD79b蛋白具高度特异性，并在大多数的B细胞NHL中均有表达，使其成为开发新疗法的潜在标靶。Pola与CD79b结合并通过靶向途径破坏这些B细胞，达到对正常细胞的副作用最小化，同时能最大化杀伤肿瘤细胞。早在2015年4月24日，发表在Lancet Oncol杂志有关Pola的一项I期多中心非盲临床研究显示，Pola治疗非霍奇金淋巴瘤的安全性和耐受性可接受，但对慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效不佳。今年EHA会议报道了Pola的临床研究最新进展，该研究采用Pola联合苯达莫司汀和美罗华，与单独使用苯达莫司汀和美罗华比较，治疗曾接受过二线以上治疗的复发难治性FL和DLBCL。研究显示，Pola联合BR显著改善了复发难治性DLBCL的CR率，由单用BR的15%升至40%（P=0.012）。而研究者评估的最佳客观缓解率（OR），Pola联合BR和单用BR分别为70.0%和32.5%；研究者评估的CR率，Pola联合BR和单用BR分别为57.5%和20.0%。探索性分析显示，Pola联合BR治疗组比单用BR治疗组患者中位总生存更长（11.8个月 vs. 4.7个月；HR=0.35，95%CI 0.19-0.67；P=0.0008）；中位无进展生存期也更长（6.7个月 vs. 2.0个月；HR=0.31；95%CI 0.18-0.55；P <0.0001）；首次缓解至疾病恶化的时间也较长（8.8个月 vs. 3.7个月）。然而，在FL患者，并没有观察到以上获益。本研究显示，针对复发难治性DLBCL患者，Pola联合BR是一种较好的治疗选择。另外，在去年Lugano世界淋巴瘤大会上的一个II期研究（Pola联合R-CHP方案）显示对于现在临床上比较关注的双表达（MYC+，BCL-2+）患者也有很好的疗效，在9例患者中总有效率100%，6例CR，3例PR。未来，我们也期待Pola在R/R B细胞淋巴瘤的治疗中能够发挥更大的作用，特别是它与其它靶向药物（如针对BCR通路）或者化疗药物的联合。

 

专家简介

 

 

张会来

 

张会来，男，肿瘤学博士，主任医师，硕士研究生导师，现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤科主任，主要学术兼职有：中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会常委、中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员，其它社会兼职：，中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员，中国老年肿瘤学会淋巴血液专委会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等。2003年和2006年分别获肿瘤学硕士和博士学位，2008年受瑞士政府合作发展基金资助赴南瑞士肿瘤研究所（IOSI）在国际抗癌联盟前主席、国际著名淋巴瘤学家Franco Cavalli教授指导下从事恶性淋巴瘤的基础和临床研究，2012年赴美国佛罗里达Moffitt Cancer Center接受国际临床试验(IVSP)项目培训。以第一或通讯作者在《Blood》、《Oncotarget》、《Leukemia&Lymphoma》、《Medical Oncology》等国内外专业杂志上发表学术论文四十余篇。主持和参与多项国家自然科学基金、国家肿瘤临床医学研究中心项目、MD安德森姊妹医院国际合作项目、天津市科委、卫计委和医科大学科研项目等。先后获得第二十二届亚太抗癌大会Young Investigator Award，天津市科技进步二等奖1项和三等奖2项。从事肿瘤内科临床工作21年，专注于恶性淋巴瘤的分子诊断及个体化治疗。