来自美国、意大利、瑞士等多位淋巴瘤和多发性骨髓瘤领域的著名专家学者出席会议并受邀做专题报告。同时，国内淋巴肿瘤领域的一线多位权威专家就我国在淋巴肿瘤领域的现状和挑战进行专题研讨。现撷取大会精彩内容，以飨读者。

 

 

 

美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心的首席科学家Yu-Tzu Tai（戴教授）在会议上向我们分享了骨髓瘤中的免疫微环境与免疫治疗研究进展。

 

戴教授从骨髓瘤骨髓微环境中的细胞异质性和骨髓瘤细胞与骨髓微环境之间复杂的交互作用切入，具体阐述了MM细胞破坏其宿主器官——骨髓的几个要点：1．肿瘤异质性导致肿瘤克隆生存和治疗耐药；2．骨髓瘤龛造成免疫抑制微环境 — MM的缺陷；3．抗原特异性T细胞可以控制肿瘤异质性（比如：T细胞转换和检查点封闭）。戴教授强调肿瘤微环境(TME) 是免疫抑制的温床。并说明肿瘤微环境不仅使特异的T细胞反应不能发生，而且产生M2 φ MDSCs and DCs 从而发挥免疫抑制功能和促进血管生成。同时通过讲诉恶性浆细胞与免疫亚群之间的相互作用，调节性T细胞的功能以及免疫抑制分子的作用导出免疫治疗的重要性。有效的组合疗法要能够提供持久的特异肿瘤免疫力和能够实现以免疫为基础的肿瘤治疗。具体体现在重新编码抑制免疫的TME，改善DC 功能 和提高 T细胞免疫力。而治疗的目的在于激活抑制免疫的肿瘤微环境。因此，靶向宿主的肿瘤微环境治疗显得尤为重要。

 

戴教授具体从五个方面讲述了靶向肿瘤微环境的治疗策略，分别是：免疫调节剂 (IMiDs)、单克隆抗体 (mAbs)、免疫检查点抑制剂、疫苗以及细胞治疗，综合这五方面的作用旨在显著的恢复宿主抗骨髓瘤的免疫力。戴教授进一步分享了一系列的有关MM免疫治疗的实验研究进展，包括I/II期试验和正在进行len/dex/elo和 len/dex的Ⅲ期临床试验。结果表明：在R/R MM患者中对 len/dex/elo应答率达 89%~90% ， PFS（无进展生存期） > 33 月；Elo联合len/dex，对比len/dex两药联合，明显延长PFS；CD38单抗daratumumab显示出明显的抗MM效应，在RR患者中获得明显的CR和VGPR。 关于MAb靶向治疗MM的机制研究发现：Elotuzumab (SLAMF7) 产生抗体依赖的NK细胞介导的细胞毒性作用，而且Lenalidomide预处理增加Elo介导的ADCC，另外Elotuzumab 可激活CD56dim NK 细胞；同时发现SLAMF7的细胞内信号只发生在NK细胞而非结合了Elo的MM细胞；Elo与PD-1单抗协同作用共同激活固有免疫系统和适应性免疫系统。

 

除此之外，戴教授通过对CD38的结构和生物学功能的研究，取得一系列重要的进展，发现在高表达CD38的MM细胞中Isa 显著的激活溶酶体介导的细胞死亡；Isa治疗后溶酶体蛋白朝着细胞粘附的区域泄漏到细胞质中；Isa 通过溶酶体激活细胞死亡直接地杀死CD38高表达的MM 细胞；CD38可能在破骨细胞(OC)发挥功能时起作用。因此，Isatuximab 能够解除MM患者的免疫抑制状态、恢复机体有效的抗MM免疫力。

 

综上所述，从临床到实验室针对免疫微环境及免疫治疗的研究表明，靶向MM的mAb的免疫治疗在MM患者的治疗中有着独特而不可替代的作用，其机制研究将为MM的多维靶向新策略奠定实验及理论基础。

 

 

国际骨髓瘤协会董事会成员、意大利都灵理工大学血液肿瘤科的骨髓瘤单元的主任Antonio Palumbo教授分享了治疗多发性骨髓瘤的新策略----蛋白酶体抑制剂Ixazomib。

 

Antonio教授首先讲解了MM患者在治疗过程中，由于治疗的选择性压力及微环境的共同作用，肿瘤细胞出现了不同的亚克隆，也正是由此导致了治疗的耐药和疾病进展。对于MM患者，治疗时机也至关重要，早期干预效果明显好于晚期干预，且复发的次数越多，病人存活率越低；复发难治MM患者的治疗的缓解率低于新诊断MM患者。在治疗方法上，维持疗法要好于固定时间治疗维持疗法，可以延缓MM复发，维持MRD状态，延长PFS，在缓解率及安全性上更佳。

 

关于新型口服的蛋白酶体抑制剂Ixazomib，TOURMALINE-MM1是第一个以使用口服、长程蛋白酶体抑制剂治疗为基础的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，包含了722名复发难治的MM患者，该实验评估了Izazomib联合来那度胺与地塞米松治疗效果。通过随访发现，安慰剂对照组（安慰剂+来那度胺+地塞米松）无进展生存期（PFS）为14.7个月，而Ixazomib方案（Ixazomib+来那度胺+地塞米松）相对于安慰剂组PFS延长了6个月，为20.6个月。而且Ixazomib方案使接近50%的病人实现了很好的部分缓解及更好的结果。它的疗效还体现在反应时间上，Ixazomib方案仅需1.1月便出现反应，相对于安慰剂方案的1.9月，快了0.8月。不仅如此，随着使用疗程的增加，效果更进一步，722人中，在第1疗程后，2位完全缓解，27位很好的部分缓解，52位部分缓解；14疗程后，38位完全缓解，129位很好的部分缓解，108位部分缓解；在6个疗程后，大部分的完全缓解已实现。

 

Antonio Palumbo还介绍了Ixazomib方案的注意事项、不良反应及预防，在使用剂量方面需考虑患者肝肾损伤、哺乳期等患者特殊情况进行酌情减量，还要注意血常规情况，符合条件：中性粒细胞计数绝对值至少1000/mm3、血小板计数至少75000/mm3、由医师酌情决定，非血液毒性一般应涵盖于患者的基线状况或1级及以下，才可启动Ixazomib方案治疗MM患者。在对照了Ixazomib方案和安慰剂方案后发现病人非血液学不良反应的发生率≥5%，且在使用ixazomib方案与安慰剂方案的病人中有≥5％差异。其毒性主要有胃肠毒性，包括腹泻、便秘、恶心、呕吐，此外还有周围神经病变，外周水肿，背痛，上感，皮疹等。特别需注意的是要避免Ixazomib与强CYP3A诱导剂联合使用。

 

Ixazomi作为一款口服蛋白酶体抑制剂，使用方便，剂量固定，疗效好，安全性高。让我们对它未来在临床上的使用拭目以待。

 

中国香港大学玛丽医院内科学系教授、香港骨髓瘤协会主席James Chim分享了有关蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤中治疗的研究与进展。

 

众所周知，泛素蛋白酶体途径是胞内蛋白降解的主要途径，也是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。蛋白酶体抑制剂可以作用于骨髓瘤细胞可致其凋亡：一方面骨髓瘤细胞相对于其他类型细胞更加依赖于蛋白酶体活性：异常蛋白IκB降解是通过蛋白酶体途径完成的，通过释放 NF-κB（多发性骨髓瘤患者可以通过NK-κB途径的激活导致基因异常，而基因异常又可使多种抗凋亡蛋白表达增加）并转入到细胞核中，可以激活促生长和抗凋亡因子。蛋白酶体抑制剂可以通过阻断蛋白酶体的活性从而干扰异常蛋白（IκB ）的清除，使得异常蛋白的聚集并最终介导细胞死亡；除此之外，由于未折叠蛋白的积聚可通过内质网应激引起未折叠蛋白反应并导致其自身凋亡。另一方面骨髓瘤细胞通过粘附于骨髓基质细胞促使自身生长与存活，蛋白酶体抑制剂还可通过阻断骨髓瘤细胞对基质细胞的依附起到抑制其增殖的作用。

 

蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤治疗历程中的里程碑药物。硼替佐米是蛋白酶体抑制剂中的重要一员。硼替佐米是NDMM患者中一线诱导方案中重要的一部分。以硼替佐米为基础的三药诱导治疗疗效要优于二药诱导和传统化疗。卡非佐米是二代蛋白酶体抑制剂，在复发难治性MM患者中开展的ASPIRE试验中，KRD vs RD 的PFS分别是26m VS 17m。ENDEVOR随机开放的3期对照试验中，Kd VS Vd 的PFS分别是 18.7m VS 9.4m，OS分别是 47.6m VS 40m 。Ixazomib ：首个口服的蛋白酶体抑制剂，被卫生部门批准其联合Rd用于既往至少接受过一种治疗的MM患者。TOURMALINE-MM1试验：Ixa-Rd组 VS 安慰剂-Rd组，结果显示Ixa-Rd组患者的PFS较对照组的PFS提高35%。

 

关于蛋白酶体抑制剂能否消除高危遗传学异常带来的不良预后，目前主要的研究主要包括：1）IFM试验: 伴有t（4；14）的患者接受Vel-Dex 或 VAD治疗。该实验患者中，VD组PFS，OS要优于VAD组的患者。VD治疗组患者生存的影响表现为： t（4；14）阳性患者的EFS、OS要差于t（4；14）阴性患者。2）HOVON-65/GMMG-HD4 试验：研究对比了PAD方案或VAD方案诱导治疗→高剂量美法仑（HDM）+硼替佐米维持治疗或HDM+沙利度胺维持治疗的疗效。结果表明，含硼替佐米方案在诱导和维持治疗期间能改善适合移植的新诊断MM患者的生存。3）GIMEMA 研究，在NDMM患者中：VTD vs TD诱导3疗程→ 连续的ASCT→ 巩固治疗 x 2→MNT Dex。VTD组的PFS要优于TD组。4）ASPIRE试验 : KRd vs Rd。 比较初始状态有细胞遗传学危险因素患者的PFS可以发现，KRd方案可显著改善标危细胞遗传学异常的不良因素。5）CASTOR试验 : 在复发难治性患者中分为DVd 和Vd两组。Dara-Vd方案能在很大程度上消除高危细胞遗传学危险因素带来的不良影响。6）TOURMALINE-MM1： Ixa-Rd  VS 安慰剂-Rd，比较两组患者的PFS可以得出：Ixa-Rd消除了高危遗传学异常带来的的不良预后。

 

在以蛋白酶体抑制剂为基础的临床试验中MRD的研究发现，IFM/DFCI 2009试验中，在适合做移植的NDMM患者中，做HSCT的患者获得了包括MRD、PFS在内的更深层次的缓解。另外，CASTOR试验（RRMM患者DVd组 VS Vd组）表明：在Dara维持治疗组中MRD阴性的患者数更多，而MRD阴性与患者更长的PFS是正相关的。

 

 

美国爱荷华大学内科血液肿瘤系湛凤凰教授，主要致力于多发性骨髓瘤生物学与耐药的靶向性治疗，并进行骨髓瘤干细胞相关研究，在骨髓瘤基因表达谱方面亦有较大建树，主持建立一个基于70个基因为主的高危骨髓瘤基因模型。湛教授在国际首次发现Wnt信号通路抑制剂DKK-1参与骨髓瘤溶骨性病变，已在国际著名杂志如NEJM/Cancer cell/Blood等发表近百篇著作。本届协和国际淋巴肿瘤高峰论坛上，湛教授为我们带来了一项关于骨髓瘤耐药基因NEK2的详实研究。

 

染色体不稳定是多发性骨髓瘤的显著特征，湛教授的团队通过基因测序筛选出与染色体不稳定性、骨髓瘤骨病密切相关的靶点——NEK2基因。NEK2是丝氨酸/酪氨酸激酶NIMA相关家族成员，定位于1q32.3，是一种中心体蛋白，控制染色体分离，目前NEK2基因功能尚不明确。湛教授的研究显示，多发性骨髓瘤患者NEK2高表达与不良预后相关，在体外多个骨髓瘤细胞系中验证，NEK2过表达导致肿瘤增殖加快、耐药增加、凋亡受抑。此外，NEK2还可通过促进破骨细胞分化成熟，加重小鼠的骨质破坏。进一步研究显示NEK2可在转录和翻译水平明显上调HPSE的表达。

 

为了进一步阐释NEK2在骨髓瘤中的作用机制，湛教授的团队验证了一条可能的信号通路——NEK2通过上调PP1a/AKT信号通路，活化经典NF-kB通路，调节内切糖苷酶的表达。而USP7可与NEK2结合，导致其去泛素化，减少NEK2蛋白的降解，从而增加其稳定性。

 

鉴于NEK2在多发性骨髓瘤中发挥癌基因作用，敲除NEK2基因可以延缓肿瘤发展和疾病进展，湛教授的团队开发了NEK2抑制剂INH1，并分别在体外和裸鼠模型中证实该抑制剂INH1可抑制骨髓瘤生长，并且克服NEK2介导的硼替佐米耐药。

 

靶向染色体不稳定性，湛教授的团队实现了由临床问题到实验室机制研究，再到药物治疗的转化，成果卓著。