乳腺癌新辅助治疗概述

　　定义

　　近年来，新辅助治疗的应用越来越广。所谓“新”辅助治疗，是相对过去在手术后进行的辅助治疗而言，是在手术前进行的全身治疗，包括化疗和内分泌治疗。新辅助治疗最初是作为不可手术局部进展期乳腺癌的诱导化疗或起始化疗，20世纪90年代，一些随机对照临床研究证实了新辅助治疗的临床有效性，例如NSABP B-18研究，其结果显示术前化疗疗效至少与术后辅助化疗一致，并且许多原本不可手术的患者在术前化疗后接受了手术治疗，生存期明显改善。

　　新辅助治疗应用越来越广，反映了人们对乳腺癌的认识的转变，即乳腺癌概念从局部疾病到全身性疾病的转变。在局部疾病概念时期，临床认为乳腺癌作为一种局部疾病，需要尽快解决局部问题，所以先进行手术治疗，之后才进行辅助治疗。而在今天，临床认识到乳腺癌是一种全身性疾病，相对于局部治疗，全身治疗的重要性逐渐提高。

　　优点

　　相对于辅助治疗，乳腺癌新辅助治疗的优点包括：①更早的全身治疗，因为乳腺癌患者在临床确诊时，全身已经或多或少有一些亚临床病灶；②使肿瘤降期，将不可手术变为可手术，不可保乳变为可保乳；③提供体内药物敏感性，指导用药；④提供长期预后的预估指标；⑤术前肿瘤的血管完整，新辅助治疗可提供良好的和高限度的杀伤肿瘤细胞的作用；⑥使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血，减少手术中转移；⑦可能加速新药研发。

　　缺点

　　乳腺癌新辅助治疗的缺点包括：①在手术前进行，活检组织可能不能反映肿瘤异质性；②没有完整的病理组织分级；③没有腋窝淋巴结分级；④可能导致多中心残留病灶；⑤少数（<5%）患者可能在治疗中疾病出现进展。

　　乳腺癌新辅助治疗当前面临的临床问题及解决方案

　　乳腺癌新辅助治疗的临床应用存在一些问题，例如：①如何选择合适患者？②如何根据分子分型来选择个体化化疗方案？③如何定义病理完全缓解（pCR），pCR能否预测预后？④是否应根据疗效调整方案？⑤如何判断pCR或PR后的手术切除的范围？⑥手术后的后续治疗方案是什么？⑦新辅助治疗是否可改善生存等？以下对这些问题进行简单分析。

　　乳腺癌新辅助化疗的适应证

　　最新国际共识认为所有应进行术后化疗的患者均可行新辅助化疗，其原因包括：在疗效相同的情况下能减少手术的范围和创伤，可提前了解化疗方案的有效性，尤其是pCR可能性高的患者（三阴性乳腺癌或HER-2阳性者）获益更大。但是如果肿瘤小于2 cm且ER阳性，病理分级为中低级或为浸润性小叶癌，则新辅助化疗获益低，应考虑手术后辅助化疗。

　　乳腺癌新辅助化疗的方案选择

　　目前的国际共识是：为使新辅助化疗的疗效最大化，所有新辅助化疗均应在术前使用，因为新辅助化疗若不足4个疗程，pCR率一般<10%，另外不能分为术前和术后两部分，以避免手术间期对药物的药代动力学的影响。

　　原则上辅助化疗的方案均可用于新辅助化疗。目前，绝大多数为蒽环类和紫杉类联合或序贯应用。辅助治疗多为蒽环类序贯紫杉类，而新辅助治疗常为紫杉类序贯蒽环类，这主要是因为紫杉类药物可以直接干扰纺锤体的形成，杀伤肿瘤细胞的效应更强，使肿瘤缩小的早期效应更强。

　　当前是分子分型时代，因此也需要个体化治疗方案。例如：Luminal B或三阴性乳腺癌多使用ET或ETC联合治疗，可同时观察两个药物的疗效。HER-2阳性乳腺癌一般使用含抗HER-2方案，2014年，NCCN指南推荐AC序贯T+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗方案和TCH方案±帕妥珠单抗为HER-2阳性乳腺癌的优选方案。根据当前一些试验的研究结果，4EC序贯4TH可能是HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗的最佳方案。

　　另外，三阴性乳腺癌使用含铂类的方案可能受益。虽然三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后的pCR率较高，但其预后仍然是乳腺癌中最差的一类。常用的新辅助化疗方案为TAC或EC-T。近来有研究显示，在常规化疗方案上联合铂类药物能提高pCR率。GALGB 40603研究发现，化疗时加用铂类将pCR率由41%提高到54%；GeparSixto研究发现，化疗时加用铂类将pCR率由38%提高到59%；I-SPY2研究发现，化疗时加用铂类将pCR率由26%提高到52%。今年2月的一篇荟萃分析也显示，加用铂类可使三阴性乳腺癌新辅助化疗pCR率从32%提高到48%。

　　不过需要注意的是，由于目前新辅助治疗方案还缺乏远期随访资料，部分医生将新辅助治疗方案直接用于辅助治疗，这还有待商讨。

　　乳腺癌新辅助化疗的疗效监测

　　因为如前所述，少数（<5%）患者可能在治疗中发生疾病进展，因此必须对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行监测。首先需对患者进行全面的基线评估，包括乳腺和腋窝的物理检查、乳腺B超和钼靶检查、对最少2~3条穿刺活检标本进行病理免疫组化以分子分型检查等。每次化疗开始前均应对乳腺进行物理检查，不过在影像学检查的时间和频率方面仍有争议。手术前应全面评估肿瘤残余以决定手术方式和范围。如有临床或影像学证据证实肿瘤明显进展，或有不可接受的副作用时，可考虑更换化疗方案（详见下）。

　　pCR与预后的关系

　　pCR是指乳腺原发灶和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余，如果在乳腺癌原发灶有原位癌残余，也属于pCR。

　　（1）pCR与远期预后 今年一项荟萃研究显示，pCR率与长期的PFS和OS都有显著相关性，该分析认为，pCR率可以预测新辅助治疗的远期疗效，并且可以预测单个患者的远期疗效，但是不能预测单个临床试验的远期疗效。

　　（2）pCR与不同分子分型乳腺癌的远期预后 pCR率不能预测所有分子分型乳腺癌的远期疗效。2011年，《临床肿瘤学杂志》上发表了一项荟萃分析，对6377例患者进行了分析。结果显示，对于Luminal A乳腺癌患者或Luminal B、HER-2阳性乳腺癌患者，pCR可能不能预测远期预后，而对于Luminal B、HER-2阴性乳腺癌患者、HER-2阳性乳腺癌患者和三阴性乳腺癌患者，是否达到pCR与远期预后有明显关系。

　　但今年一项新的研究对更大样本量的患者进行了分析，显示对于激素受体阳性和HER-2阳性患者，pCR与远期预后也具有一定相关性。所以，就目前看来，除Luminal A乳腺癌患者外，对于其他类型乳腺癌患者，pCR都可以预测远期疗效。

　　疗效不佳时的方案调整策略

　　一些小样本研究显示，如果第一个新辅助方案疗效不好，更换方案可能获益或者有获益趋势。GeparTrio研究是目前入组人数最多的根据疗效调整临床化疗方案的一个研究，一共纳入了2072名患者，结果显示，根据疗效调整新辅助化疗方案能够延长患者的DFS和OS。分析显示，延长的生存期获益主要是来自Luminal型乳腺癌——这部分患者pCR率低，且其预后不能用pCR预测；而HER-2阳性或三阴性乳腺癌无法从调整方案中获益——这部分患者pCR率高，如无pCR预示长期疗效欠佳。

　　新辅助化疗后手术切除的范围

　　由于pCR必须得到病理证实，故建议每个接受新辅助化疗的患者均接受手术。但对于获得pCR后是否仍需手术，当前观念仍在不断改变，或许对于部分患者而言，可以免除手术。

　　目前认为，如果患者已经达到完全缓解或找不到肿瘤病灶，在进行保乳手术时原则上应切除尽可能少的组织，根据残余肿瘤大小决定切除范围，保证边缘阴性。但如残留有广泛微钙化或DCIS，或遗留有多中心病灶（在不同象限的2个以上的肿物），反复切除仍边缘阳性，则不宜保乳。

　　新辅助化疗手术后的治疗方案

　　目前认为，只要术前有内分泌治疗或靶向HER-2治疗指征，术后应继续内分泌或靶向HER-2治疗。即使化疗后受体情况改变，只需术前或术后任何一次检测为阳性结果，则按阳性处理。如使用含蒽环和紫杉类药物的全程新辅助化疗后仍有显著肿瘤残留，患者复发风险高，如可能应推荐参加临床试验。

　　展望：乳腺癌新辅助治疗的目的和未来

　　乳腺癌新辅助治疗的目的包括临床目的和科研目的。临床目的包括：①减小手术范围和床创伤；②在高危的乳腺癌亚型中提前获知预后信息，针对预后不良的患者进一步治疗，以提高其DFS和OS。

　　科研目的包括：①以肿瘤对药物反应为依据，使治疗更个体化和更有效；②寻找和验证能预测药物疗效的生物标记物；③在不影响患者疗效的情况下，测试新药的疗效和选择有优先价值的辅助治疗方案进行临床试验；④了解药物的作用方式和最佳治疗模式。